《自然》子刊：缺氧竟能保护神经元！哈佛团队发现，低氧空气会在大脑中构筑“抗毒性”环境，预防/挽救帕金森病相关神经元丢失和运动障碍

《自然》子刊：缺氧竟能保护神经元！哈佛团队发现，低氧空气会在大脑中构筑“抗毒性”环境，预防/挽救帕金森病相关神经元丢失和运动障碍

来源：网络 2025-08-10 15:29

11%的缺氧环境相比21%的正常氧含量环境，能够预防小鼠的黑质致密部出现α-syn诱导的脑组织高氧血症、脂质过氧化损伤和多巴胺能神经变性。

MCI的单基因缺陷是一种线粒体脑病 Leigh综合征的常见原因，在小鼠模型中的研究显示，持续暴露于11%的缺氧环境可以阻止神经退行性变并延长寿命，疾病晚期小鼠接受这种干预甚至可以逆转病理。另外还有小型研究显示，患者的症状在相对缺氧的高海拔地区有所改善。

这让麻省总医院的一个研究团队提出了假设：缺氧是否也能改善帕金森病病理？他们开展的研究肯定了这个假设。

11%的缺氧环境相比21%的正常氧含量环境，能够预防小鼠的黑质致密部出现 -syn诱导的脑组织高氧血症、脂质过氧化损伤和多巴胺能神经变性。在诱导后出现症状的帕金森病小鼠中，缺氧仍然可以逆转运动，并阻止进一步的多巴胺能神经变性。研究结果发表在了《自然 神经科学》杂志上[1]。

研究人员将 -syn预制原纤维（PFF）注射给小鼠，然后让小鼠在11%的缺氧环境或21%的正常氧含量环境下生活12周。相比注射了 -syn单体的对照组， -syn PFF组在正常氧环境下出现了明显的 -syn聚集和多巴胺能神经元丢失，而缺氧环境下，虽然 -syn仍然发生聚集，但多巴胺能神经元得以保留。

这表明，缺氧环境虽然不能阻止病理性 -syn聚集，但能够保护神经元免受其毒性伤害。

与病理变化相一致，正常氧环境下， -syn PFF组出现了明显的运动障碍和焦虑行为，而缺氧环境下， -syn PFF组就与对照组没有显著差异了。虽然缺氧环境导致了暂时性的体重下降，但这种变化没有对行为测试等产生影响。

在对缺氧的保护机制的探索中，研究人员发现， -syn PFF注射导致了黑质致密部组织氧分压升高，脂质过氧化的终产物丙二醛（MDA）水平升高，铁沉积增加，缺氧环境则显著降低了组织氧分压和MDA水平，但没有改变铁的水平。

研究人员还对四组小鼠（ -syn PFF/对照组 正常氧/缺氧环境）的黑质进行了转录组分析。 -syn PFF组小鼠在正常氧环境下，有大量基因表达发生变化，但是缺氧环境下，几乎没有出现额外的转录变化。

但无论是 -syn PFF还是对照组，低氧环境都诱导了多个缺氧诱导因子（HIF）靶基因的表达增加，如Vegfa、Ldha和Ndufa4l2，这些基因与抗氧化和代谢调节有关。此外，铁代谢相关基因（Tfrc、Slc40a1）也增加。

为了确定缺氧环境的保护作用的长期影响，研究人员让 -syn PFF组小鼠在缺氧环境中生活了10个月，他们发现，小鼠的运动功能始终得到保护，HIF靶基因的表达也仍然保持增加。

在秀丽隐杆线虫中，研究人员复制了小鼠中的发现，这表明缺氧环境对 -syn诱导的神经变性的抑制机制在进化上是保守的。

最后，研究人员在注射 -syn PFF后生活在正常氧环境中6周的小鼠中再次进行实验，此时小鼠已经出现了病理性 -syn聚集、神经元丢失和运动障碍，与继续在正常氧环境中生活相比，转移到缺氧环境中生活6周的小鼠，神经元没有再继续丢失，运动障碍也得到改善。小鼠的 -syn聚集水平没有显著差异，与最开始的发现相一致。

综上所述，这项研究揭示了缺氧环境在帕金森病中的神经保护作用，不仅能预防多巴胺能神经元的丧失和运动障碍，还能在病理形成后逆转神经功能损伤。这种保护作用并非通过阻止 -syn聚集实现，而是通过缓解线粒体功能障碍所导致的脑组织高氧状态、抑制脂质过氧化，以及激活HIF介导的转录程序，从而构建了一种 抗毒性 细胞环境。

未来的研究还需要继续探索缺氧治疗在人体中的安全性与耐受性，或者开发模拟缺氧效应的药物，以实现更安全可控的治疗策略。

参考文献：

[1] Marutani, E., Miranda, M., Durham, T.J. et al. Hypoxia ameliorates neurodegeneration and movement disorder in a mouse model of Parkinson s disease. Nat Neurosci (2025). https://doi.org/10.1038/s41593-025-02010-4

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