Nature Materials：清华大学高华健/邵玥团队团队提出“分子邮编”策略，多肽修饰LNP，实现mRNA的器官选择性递送

Nature Materials：清华大学高华健/邵玥团队团队提出“分子邮编”策略，多肽修饰LNP，实现mRNA的器官选择性递送

来源：生物世界 2025-09-03 10:53

这项研究揭示了多肽编码此前未被重视的作用及其潜在的机械敏感机制在调控脂质纳米颗粒（LNP）的器官选择性靶向方面的作用。

基于mRNA的基因和蛋白质替代技术，为疫苗、癌症治疗和再生疗法的发展带来了巨大的机遇。作为临床上最先进的非病毒 mRNA 递送系统，脂质纳米颗粒（LNP）已在全球范围内作为 mRNA 新冠疫苗的递送载体得到推广，证明了其安全性和有效性。

要充分发挥其治疗潜力，需要实现将封装着 mRNA 的脂质纳米颗粒（LNP）进行器官选择性递送。到目前为止，LNP 介导的肝内 mRNA 递送已得到广泛证实。然而，在全身系统性给药的情况下实现肝外器官的选择性递送，仍具挑战性。

近年来的一些研究基于 LNP 电荷的简单二元调节及脂质化学修饰等策略取得了一定进展，但这些策略仍受限于对 LNP-环境界面的理性设计范围，而这一界面的调控对实现器官选择性递送至关重要。因此，开发一种多变量、模块化可调的 LNP 表面工程策略，将有助于拓宽器官选择性 LNP 的构建范围及功能灵活性。

多肽（Peptide）是内在具有 编码 特性的生物聚合物，其性质（机械、光学、生化等）取决于氨基酸组成序列，这为通过调整氨基酸的编码来数字化编程多肽基材料的各种功能提供了可能。近来，多肽类物质还通过协助细胞穿透、基因编辑和体内筛选等方式应用于药物输送。因此，不难推测，通过固态合成可人工编码的多肽类物质，能够通过模块化调控 LNP 表面以及 LNP 与环境的相互作用，使其特别适合用于编码器官选择性的 mRNA 递送。然而，这种多肽编码的器官选择性 mRNA 递送的可行性和机制，目前仍不清楚。

2025 年 9 月 1 日，清华大学邵玥副教授、高华健院士团队（常铁为第一作者）在Nature 子刊Nature Materials期刊的题为：Peptide codes for organ-selective mRNA delivery的研究论文。

该研究开发了一种多肽编码的器官选择性靶向（peptide-encoded organ-selective targeting，POST，研究团队称为 分子邮编 ）方法，通过利用特定氨基酸序列对 LNP 进行表面工程化模块调控，实现全身给药后将 mRNA 向肝外器官的高效特异性递送。POST系统的器官选择性靶向源于多肽修饰 LNP 表面形成的特异性蛋白冠，其核心机制是通过多肽序列与血浆蛋白结合亲和力的力学优化实现靶向调控。该研究显著拓宽了器官靶向递送的适用范围与功能多样性，为精准递送系统的理性设计提供了可编程框架。

在这项最新研究中，研究团队开发了一种新策略 多肽编码器官选择性靶向（Peptide-encoded organ selective targeting，POST，研究团队将其称为 分子邮编 ），该策略通过将特定氨基酸序列（POST code）嵌入到 LNP 表面，能够被工程化设计通过给药将mRNA 及其他治疗分子向肝脏、肺和脾脏递送。特别是，这种多肽修饰的脂质纳米颗粒的器官选择性和递送效率对多肽编码序列表现出单个氨基酸的敏感性。

与之前报道的依赖于电荷的 LNP 的器官选择性不同，POST code 实现的器官选择性 mRNA 递送，并没有依赖于 LNP 的电荷。相反，它与独特的 LNP 蛋白冠有关，这可以解释为依赖于氨基酸序列的多肽-蛋白质亲和力优化的结果，研究团队通过分子动力学模拟证实了这一点。这表明在 POST code 实现的器官特异性靶向作用背后存在一种分子力学引导的机制。

作为一种递送平台，POST code 适用于各种 LNP 配方、多重 mRNA 递送以及选择性递送至肝外器官（例如胎盘、骨髓、脂肪组织和睾丸），还能够用于反义寡核苷酸（ASO）和基因编辑，从而在肝外器官中对具有治疗吸引力的分子或细胞进行操作。

此外，为了展示通过数字编程多肽序列来引导 LNP 器官靶向性的潜力，研究团队开发了一个基于人工智能（AI）的框架，该框架采用基于 Transformer 的蛋白质语言模型，生成了对 Vtn 蛋白具有高机械亲和力的多肽序列 RRRYRR，体内实验证实，

RRRYRR-LNP 能够实现向肺部选择性递送 mRNA，这一结果支持了利用计算机辅助理性设计 POST code 来实现 POST-LNP 的器官选择性递送的潜力。

总的来说，这项研究揭示了多肽编码此前未被重视的作用及其潜在的机械敏感机制在调控脂质纳米颗粒（LNP）的器官选择性靶向方面的作用，从而为模块化可调、自下而上地设计 LNP 表面以实现器官选择性 mRNA 递送开辟了新途径。

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