这项失败的渐冻症临床试验登上Cell：药物在大脑中广泛分布，但未产生治疗效果

来源：生物世界 2025-09-04 11:04

该研究填补了我们在理解 BIIB078 在中枢神经系统组织中的分布、疗效和炎症反应方面的重要知识空白，有助于指导未来的临床试验设计和执行。

肌萎缩侧索硬化症（ALS），也叫做渐冻症，是一种进行性神经退行性疾病，其特征是运动皮层和脊髓中的运动神经元丧失。ALS 和额颞叶痴呆（FTD）最常见的遗传病因是C9orf72基因第一个内含子中 GGGGCC（G4C2）重复序列的扩增。这一扩增促进神经退行性病变的机制尚不清楚，但有研究证据表明，扩增重复序列的转录和翻译导致了毒性功能增益。正义链 G4C2 或反义链C4G2重复 RNA 可以捕获 RNA 结合蛋白，从而破坏其功能。含重复序列的 mRNA 的翻译会产生二肽重复蛋白（DPR），这些蛋白已被证明可通过多种机制发挥毒性作用。

反义寡核苷酸（ASO）药物在杜氏肌（DMD）等疾病中获得了成功，受此激励，ASO 已成为C9orf72相关肌萎缩侧索硬化症（c9ALS）的主要治疗策略。

BIIB078是 Biogen 和Ionis 公司合作开发的一款用于治疗c9ALS 的ASO 药物，旨在靶向C9orf72基因第一个内含子中的 18 个碱基对序列，并通过 RNase-H 切割降解含 G4C2 重复序列的转录本。临床前研究显示，其可沉默含有 G4C2 重复序列的转录本，并导致 DPR 毒性蛋白负担持续降低。在此基础上，开展了 c9ALS 患者鞘内注射 BIIB078 的临床试验。然而，临床试验未达到任何次要终点，也未显示出临床获益。Biogen 和 Ionis 公司于 2022 年 3 月 宣告临床试验失败，终止后续开发。

Why?

近日，埃默里大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell上发表了题为：Molecular impact of antisense oligonucleotide therapy in C9orf72-associated ALS的研究论文。

该研究对接受BIIB078治疗的c9ALS 患者进行了深入分析，发现该药物在患者系统中实现了广泛且长期分布，但并未有效减少中枢神经系统实质中的毒性蛋白和病理变化，且引发了人持续的炎症反应，并与体内的核糖核酸酶发生了意料之外的相互作用。

该研究填补了我们在理解 BIIB078 在中枢神经系统组织中的分布、疗效和炎症反应方面的重要知识空白，有助于指导未来的临床试验设计和执行。

C9orf72相关肌萎缩侧索硬化症（c9ALS）是由C9orf72基因第一个内含子中 GGGGCC（G4C2）重复序列的扩增所致，这种扩增生成有毒的 RNA 转录本，进而翻译出毒性二肽重复蛋白（DPR）。ASO 药物BIIB078 旨在靶向这些有毒转录本，患者在接受鞘内注射 BIIB078 治疗后，脑脊液（CSF）中的毒性二肽重复蛋白（DPR）减少，但并未改善临床结局。

在这项最新研究中，研究团队对 8 名接受 BIIB078 治疗的 c9ALS 患者在死后进行了全面的分子和神经病理学分析，并与未使用过该药物的 c9ALS 患者（31 人）以及非 ALS 患者（32 人）进行对比，以解答关键问题：

1）BIIB078 是否在中枢神经系统（CNS）中广泛分布？

2）它是否降低了中枢神经系统实质中的 G4C2 转录本？

3）它是否改变了 c9ALS 病理？

4）它是否引发了反应？

5）它是否导致脊髓组织的蛋白质组学变化？

该研究确定了中枢神经系统（CNS）中BIIB078 与靶点的结合程度，并阐明了治疗后的药效学脑脊液（CSF）生物标志物。结果显示，接受 BIIB078 治疗的患者的脑脊液中显示出毒性蛋白 DPR 减少，炎症生物标志物持续增加（包括 CCL26）。BIIB078 在中枢神经系统组织中广泛分布，包括脊髓、运动皮层、小脑等，并成功进入了神经元和胶质细胞的细胞质与细胞核。然而，在中枢神经系统实质中，DPR 和磷酸化 TDP-43仍然丰富，与未治疗组没有显著差异。此外，治疗后 c9ALS 患者脊髓的蛋白质组学特征未发生改变，但观察到人体内的一种核糖核酸酶RNase T2的丰度显著增加，且与 BIIB078 浓度相关，二者发生了意料之外的相互作用。

因此，尽管 BIIB078 给药后在中枢神经系统中得到了广泛分布，且最后一次给药后超过一年的时间里仍能保持，但它并未显著影响关键的中枢神经系统的病理变化，也未产生临床获益，这可能表明，c9ALS 和 FTD 疾病中的神经退行性病变或许不是由于C9orf72基因中G4C2重复序列扩增的正义链及其翻译的DPR 蛋白所致，但现在放弃靶向G4C2 重复序列转录本的研究方向可能还为时尚早。此外，该研究还发现BIIB078 治疗引起了持续的炎症反应，并与人体内的核糖核酸酶发生了意料之外的相互作用。这凸显了在反义寡核苷酸（ASO）疗法中有必要确定能够反映疾病相关神经病理变化的药效学生物标志物。

该研究的核心发现：

鞘内给药的 BIIB078 可实现广泛且持久的中枢神经系统渗透；

C9orf72 相关病理在 BIIB078 治疗的患者组织中持续存在；

CCL26是 BIIB078 治疗的药效学生物标志物；

BIIB078 总体对蛋白质组的影响极小，除了核糖核酸酶RNaseT2 含量有所增加。

总体而言，该研究填补了我们在理解 BIIB078 在中枢神经系统组织中的分布、疗效和炎症反应方面的重要知识空白。这项研究中对中枢神经系统组织和脑脊液进行的综合蛋白质组学研究为未来的 ASO 临床研究中的分子评估提供了框架，也提供了宝贵的新见解，将有助于指导未来的临床试验设计和执行。

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