Cell子刊：生成式AI模型，从头生成抗菌肽，对抗抗生素耐药难题

来源：生物世界 2025-09-09 09:04

该研究开发了一种基于蛋白质语言模型嵌入对抗菌肽（AMP）序列进行微调的潜在扩散模型——AMP-Diffusion，它能够通过系统地探索序列空间来快速发现抗菌肽候选物。

耐药性的发展速度已经远远超过了我们发现新型抗生素的能力。抗菌肽（Antimicrobial peptide，AMP）是一类天然存在于生物体内的小分子多肽（通常含 10-50 个氨基酸），具有广谱抗菌活性，可对抗细菌、真菌、病毒及寄生虫等病原体。作为宿主防御系统的重要组成部分，其作用机制与传统抗生素不同，主要通过破坏病原体细胞膜或干扰其代谢过程发挥杀菌作用，是一类很有前景的抗生素替代品。

生成式人工智能（generative artificial intelligence）为多肽的设计提供了一条强大途径，但这一过程仍充满挑战，原因在于巨大的序列空间、复杂的结构-活性关系以及需要在抗菌效力和低毒性（安全性）之间取得平衡。

2025 年 9 月 2 日，宾夕法尼亚大学和杜克大学的研究人员合作，在 Cell 子刊Cell Biomaterials上发表了题为：Generative latent diffusion language modeling yields anti-infective synthetic peptides的研究论文。

该研究开发了一种基于蛋白质语言模型嵌入对抗菌肽（AMP）序列进行微调的潜在扩散模型 AMP-Diffusion，AMP-Diffusion 能够通过系统地探索序列空间来快速发现抗菌肽候选物，研究团队利用AMP-Diffusion 生成并验证了多个候选抗菌肽，它们表现出广谱抗菌活性，包括对多重耐药菌株的活性，同时表现出低细胞毒性。

生成式人工智能（generative artificial intelligence）领域取得了重大进展，去噪扩散模型（denoising diffusion model）已成为计算机视觉、自然语言处理以及最近的蛋白质设计等众多任务中的有效工具。通过逐步从高斯噪声分布中去除噪声，使其恢复为原始信号，扩散模型能够探索设计具有特定结构和功能特征的蛋白质的创新策略。

在蛋白质设计领域，诸如RFDiffusion这类基于扩散的方法得益于其探索广阔构象空间的能力，已成功设计出蛋白质单体、结合蛋白以及对称寡聚体。同样，基于图的扩散模型在抗体设计和蛋白质-配体对接等专业领域也取得了进展。通过利用蛋白质结构和相互作用的图表示，这些模型能够优化分子构型，从而设计出具有更强结合亲和力的抗体或具有更优对接特性的配体。

除了基于扩散的方法之外，蛋白质语言模型（protein language model，pLM）已成为蛋白质序列分析和设计的强大工具。诸如 ESM-2、ProtT等模型在包含数百万个天然蛋白质序列的大规模数据集上进行了预训练。通过 Transformer 架构，它们能够直接从序列中捕获基本的物理化学和功能特性。这种能力还延伸到了蛋白质从头设计领域，pLM 可以生成保留功能性和生物活性的序列。例如，ProtGPT2 和 ProGen 以自回归的方式进行预训练，而EvoDiff则利用扩散来支持从头序列生成和支架构建。

抗菌肽（AMP）因其多方面的作用机制，包括破坏细胞膜、抑制代谢和调节免疫，为传统抗生素提供了一种有前景的替代方案。这种多样性使它们成为对抗抗生素耐药性的有力候选者。尽管具有潜力，但抗菌肽的发现仍然充满挑战。机器学习（ML）和深度学习（DL）已成为抗菌肽发现和生成中不可或缺的工具，通过在大型数据集中识别功能模式来加速研究进程。

在这项最新研究中，研究团队表征语言模型和生成式语言模型相结合，以实现对多肽属性的精确控制。研究团队开发了 AMP-Diffusion，这是一种预训练的潜在扩散模型，通过在预训练的 ESM-2-650M 嵌入空间上施加高斯噪声来生成功能强大的抗菌肽（AMP）序列。与使用潜在扩散模型设计 AMP 的其他工作相比，AMP-Diffusion 无需对蛋白质潜在空间进行训练，而是直接在源自稳健且广泛验证的蛋白质语言模型 ESM-2 的潜在空间上操作正向/反向扩散过程，ESM-2 被视为基于序列的蛋白质理解的黄金标准。此外，去噪器架构确保了与基础蛋白质语言模型更深度的集成。通过在去噪器中复用 ESM-2 的注意力层权重，AMP-Diffusion 能够更好地约束生成序列，使其不仅在上可行，而且符合 ESM-2 学习到的复杂、潜在的生物学规则。研究团队还通过评估其结构、作用机制、细胞毒性以及在动物感染模型中的疗效，对 AMP-Diffusion 生成的抗菌肽进行了广泛的实验验证。

研究团队使用AMP-Diffusion生成了 50000 个候选抗菌肽序列，使用 APEX 深度学习模型对这些序列进行筛选和排序，并合成了 46 个排名靠前的候选抗菌肽。进一步实验验证显示，这些候选抗菌肽表现出广谱抗菌活性，包括对多重耐药菌株的活性，同时表现出低细胞毒性。机制研究表明，膜通透性和去极化是它们的主要作用模式。在临床前小鼠模型中，先导抗菌肽肽降低了细菌载量，其疗效与多粘菌素 B和左氧氟沙星相当，且未检测到不良反应。因此，AMP-Diffusion 为设计抗生素提供了一个强大的平台。

该研究的亮点：

AMP-Diffusion 利用潜在扩散模型设计强效多肽；

76% 的测试候选抗菌肽具有低毒性且能杀灭细菌；

先导抗菌肽在体内可减少细菌感染且无不良影响；

Diffusion AI 可从头生成多种生物活性肽。

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