Sci Adv：破解白血病耐药谜题——癌细胞竟用“变形线粒体”逃逸治疗

来源：100医药网 2025-10-20 09:20

这项由罗格斯健康中心等机构完成的研究发现，急性髓系白血病细胞能通过上调OPA1蛋白来改变线粒体内部结构，从而抵抗常用药物维奈托克的杀伤作用。

当最前沿的药物在患者体内逐渐失效，医生们面临着一个令人困惑的难题，这些狡猾的究竟用了什么方法逃过一劫？日前，一项发表在国际杂志Science Advances上题为 Small-molecule OPA1 inhibitors reverse mitochondrial adaptations to overcome therapy resistance in acute myeloid leukemia 的研究揭开了谜底，即癌细胞竟通过 重塑 自己能量工厂的形状来建立起坚固的防御工事。

这项由罗格斯健康中心等机构完成的研究发现，细胞能通过上调OPA1蛋白来改变线粒体内部结构，从而抵抗常用药物维奈托克的杀伤作用。更令人惊讶的是，两种实验性OPA1抑制剂与维奈托克联用在动物实验中显著延长了生存期，这项研究不仅揭示了白血病耐药的新机制，更为克服这一难题提供了切实可行的策略。

白血病治疗的困境：有效药物遭遇耐药难题

急性髓系白血病是最常见、最致命的成人白血病类型。每年这种疾病夺去约11000名美国患者的生命，中国每年的新发病例也超过3万例，尽管靶向药物维奈托克能够诱导缓解，但耐药性几乎总会发生，导致患者的五年生存率仅30%。研究者Christina Glytsou表示，这就像是一场永无止境的军备竞赛，我们开发出新武器，癌细胞总能找到新的防御方式。

为此，研究人员决心揭开癌细胞防御的秘密，他们通过电子显微镜和全基因组CRISPRi筛选发现，耐药白血病细胞的线粒体发生了惊人变化，即内部结构变得更加紧密且形成了更多、更狭窄的褶皱。

线粒体 变形记 ：癌细胞的自保妙招

线粒体作为细胞的 能量工厂 ，其内部折叠结构线粒体嵴在细胞生死决策中扮演关键角色；正常情况下，维奈托克能促使细胞色素C从线粒体嵴释放从而触发细胞凋亡。然而研究人员发现，耐药细胞大量产生OPA1蛋白，这种蛋白如同 建筑总监 重塑了线粒体内部结构。

想象一下，OPA1把原本宽敞的房间改造成了密密麻麻的隔间，细胞色素C被牢牢锁在这些隔间里，无法发出死亡信号。

通过对白血病患者细胞的检测，研究人员证实了这一发现，即复发患者的线粒体嵴明显比新患者更狭窄，尤其是在接受过维奈托克治疗的患者中，这种变化最为显著。

急性髓系白血病（AML）的耐药性与OPA1介导的线粒体结构适应性改变相关

打破防线：新型抑制剂的突破性效果

这项研究的关键突破在于科学家们找到了打破这种防御的方法，他们使用两种实验性OPA1抑制剂：MYLS22和Opitor-0在动物模型中测试其效果。结果令人振奋，OPA1抑制剂与维奈托克联用，相比单用维奈托克，至少使生存期延长了两倍。这就像是用钥匙打开了癌细胞自己打造的 安全屋 ，研究者形象地描述，一旦进入这个安全屋，药物就能重新发挥其杀伤作用。

更重要的是，这种联合疗法在不同白血病亚型中均显示效果，包括具有p53基因突变的类型，这类突变通常与治疗抵抗和不良预后密切相关。

双重打击：不仅恢复凋亡，还引发铁死亡

深入研究机制后，研究人员发现了更令人惊喜的现象，即OPA1抑制不仅能恢复细胞凋亡通路，还能通过激活ATF4调控的整合应激反应来促使癌细胞对铁死亡敏感。Glytsou表示，这是真正的双重打击，一方面我们恢复了传统的细胞死亡通路，另一方面又开启了新的杀伤机制。

铁死亡是近年来发现的细胞死亡形式，由铁离子和脂质过氧化驱动。缺乏OPA1的癌细胞变得极度依赖谷氨酰胺，这种代谢弱点使它们更容易发生铁死亡。

从实验室到临床：希望与挑战并存

尽管前景光明，研究人员仍然保持谨慎，目前的OPA1抑制剂仍处于先导化合物阶段，需要进一步优化才能进入人体试验。Glytsou坦言，我们还有一段路要走，可能需要第三代化合物来改善药物的溶解性和其他特性。安全性是另一个重要考量，令人欣慰的是，在动物实验中，OPA1抑制剂并未影响正常血细胞生产，这对潜在的白血病治疗至关重要。

这一发现的意义远不止于白血病，OPA1在包括、等实体瘤等多种癌症中过度表达，且与不良预后和治疗抵抗相关，这意味着，这一策略可能具有更广泛的应用前景。

如今在全球范围内，癌症耐药性已成为治疗失败的主要原因之一。据估计，有高达90%的癌症死亡与耐药性相关，这项研究不仅为白血病患者带来了新希望，更重要的是其揭示了一个普适性的生物学原理，癌细胞通过重塑细胞器结构来适应治疗压力。

当我们在谈论癌症治疗时，我们往往关注基因突变和信号通路，却忽略了细胞结构的动态变化。这项研究提醒我们，有时候，改变形状就是改变命运，无论是对于癌细胞，还是对于整个癌症治疗领域。（100yiyao.com）

参考文献：

SOFIA LA VECCHIA,SAURAV DOSHI,PETROS ANTONOGLOU，et al. , Science Advances (2025). DOI:10.1126/sciadv.adx8662

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