山东大学发表最新Cell子刊:这种每年导致17万人死亡的疾病,有了治疗新靶点 |
![]() |
来源:生物世界 2025-09-10 09:35
在这项最新研究中,研究团队探索了去泛素化酶 USP21 在腹主动脉瘤(AAA)发展中的作用。蛋白质组学分析显示,小鼠和人类腹主动脉组织中 USP21 表达水平显著上调。腹瘤(AAA)的特征是腹主动脉局部扩张,全球每年约有17 万人因此丧生。腹在破裂前通常没有症状,但进行手术干预的决定存在重大风险,因为手术失败可能导致严重甚至致命的后果。减轻相关负担的努力主要集中在早期检测和改进手术干预上。一个关键的优先事项是开发限制腹主动脉瘤生长和预防破裂的治疗策略。
鉴于现有疗法的局限性,确定与腹主动脉瘤相关的分子并阐明其机制具有重要的科学和临床意义,为腹主动脉瘤提供了潜在的治疗靶点。
2025 年 9 月 8 日,山东大学齐鲁医院徐峰教授、陈玉国教授团队在 Cell 子刊Cell Reports Medicine上发表了题为:Targeting USP21 to inhibit abdominal aortic aneurysm progression by suppressing the phenotypic transition of vascular smooth muscle cells的研究论文。
该研究表明,靶向去泛素化酶USP21,通过抑制平滑肌细胞表型转化,阻止腹主动脉瘤(AAA)的进展。该研究不仅揭示了USP21是腹主动脉瘤(AAA)发病机制中的关键调控因子,还提供了一个潜在治疗靶点。
腹主动脉瘤(AAA)的主要病理改变源于主动脉中膜的退化。主动脉中膜作为承受血流动力学压力的主要结构层,其完整性依赖于血管平滑肌细胞(VSMC)、弹性纤维和细胞外基质(ECM)的精确排列和功能协调。VSMC 具有很强的表型可塑性。越来越多的证据表明,VSMC 的病理性表型转变是腹主动脉瘤、动脉粥样硬化和血管钙化发病机制的早期步骤和关键环节。
在生理条件下,具有正常收缩表型的 VSMC 在维持血管弹性和收缩功能方面发挥着关键作用,从而抵抗血流动力学压力。然而,在病理刺激下,VSMC 会从收缩表型转变为合成分泌和促炎表型。这种转变促进了弹性蛋白溶解因子和促炎细胞因子的合成与释放,导致细胞外基质降解、症加剧以及血管壁一系列退行性变化,最终促使腹主动脉瘤的发生和发展。因此,探究VSMC表型转变的调控网络并揭示其中的关键分子,将为腹主动脉瘤提供潜在的治疗靶点。
不同蛋白质经过泛素-蛋白酶体系统进行的翻译后修饰(PTM)对于蛋白质稳态、细胞定位和功能至关重要。去泛素化酶(DUB)是专门从底物上去除泛素的蛋白酶,因此在真核生物生物学中发挥着重要作用。近年来,DUB 引起了人们的极大关注,其功能与动脉粥样硬化、血管生成和等的关系日益密切,使其成为有前景的药物靶点。然而,DUB 在腹主动脉瘤(AAA)中的作用尚未完全揭示。
在这项最新研究中,研究团队探索了去泛素化酶USP21在腹主动脉瘤(AAA)发展中的作用。蛋白质组学分析显示,小鼠和人类腹主动脉组织中 USP21 表达水平显著上调。通过血管紧张素 II 或猪胰弹性蛋白酶(PPE)诱导的 USP21 全局基因敲除模型以及血管平滑肌细胞(VSMC)特异性敲除模型,研究团队评估了 USP21 对腹主动脉瘤(AAA)的影响。共沉淀和质谱分析确定了 USP21 的下游靶点,USP21 通过稳定乙醛脱氢酶-2(ALDH2,酒精在体内代谢的关键酶)并促进 VSMC 去分化和表型变化而加剧腹主动脉瘤(AAA)。
使用临床获批的戒酒药物双硫仑(disulfiram)抑制 USP21,显示出治疗腹主动脉瘤(AAA)进展的潜力,而在 ALDH2E506K突变小鼠中的疗效降低。这些研究结果表明,去泛素化酶USP21是腹主动脉瘤(AAA)发病机制中的关键调控因子,并且是一个潜在的治疗靶点。
该研究的核心发现:
USP21 表达上调并促进腹主动脉瘤(AAA)发生,其机制在于加速血管平滑肌细胞表型转换;
USP21 通过移除 K48 连接的泛素链来稳定 ALDH2 蛋白稳态;
ALDH2 基因敲除或 ALDH2E506K突变可降低 USP21 的促主动脉瘤样扩张作用;
双硫仑抑制 USP21 从而阻止 AAA 发展,但在 ALDH2E506K小鼠中其疗效降低。


- 相关报道
-
- Cell:语言基因FOXP2如何帮助治疗亨廷顿舞蹈症 (2025-09-30)
- Nature:体内CRISPR筛选技术有望改善CAR-T细胞的疗效 (2025-09-30)
- 多篇重要研究成果解读科学家们在肺癌研究领域取得的新进展! (2025-09-29)
- 颞下颌关节痛有新解!ACS Nano揭示:不止止痛!干细胞外泌体直击“挂钩炎”根源,抑制破骨细胞,保住关节软骨 (2025-09-29)
- Science:一种免疫细胞生长因子可促进肺组织在病毒性炎症后的修复 (2025-09-29)
- Science:新的生物催化方法可以为药物开发提供新的分子文库 (2025-09-29)
- Science:为人类细胞优化的桥接重组酶使得大规模的可编程DNA重排成为可能 (2025-09-29)
- 破解 "暗基因组" 密码!Science:发现一类能感知环境机械特性的特殊 DNA 片段 (2025-09-29)
- Nat Methods:利用Ultrack和inTRACKtive跟踪胚胎发育过程中的细胞 (2025-09-28)
- Lancet:临床试验表明新型药物伊普可泮可安全有效地治疗补体3肾小球病 (2025-09-28)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040