我国新药研发如何选择适合的创新活动

　　在新药的研发过程中，需要一系列的创新活动。“尽管将新药研发中的创新活动简单地归纳为me-too（基本含义是“我模仿”）、me-better（基本含义是“我更好”）和me-new（基本含义是“我全面创新”）有些偏颇，但这基本上还是能够反映出其中的技术含量和创新程度，或者说在更大程度上能够反映出对新药生产的保护力度。”日前，上海医药工业研究院副院长陈代杰教授在接受记者采访时，对在小分子化学药物新药研发过程中的这三种创新活动提出一些自己的认识和观点，建议我国应根据国情选择新药研发形式，并加快创新药物研发的步伐。

　　三种创新各有特点

　　me-too类创新 陈代杰教授谈到，仿制药即非专利药的研发可以说是典型的me-too类创新，主要是运用一些公认、成熟的理论和技术，以及已有的装备和材料等，去研发出“价廉质优”的已有产品，因而所表现的更多的是一种集成创新。当然，在仿制新药的研发过程中，也有自主创新的活动，因为即使这种新药的分子实体已经不受专利保护，但还会有制备工艺、晶型和组合物等的专利保护；即使制备工艺也已经不受专利保护，但还会有很多其他技术壁垒。因此，me-too类创新主要是通过制备工艺的创新，包括发明能够绕开现有工艺专利的新工艺，突破某些制约产业化的关键技术，以及集成现有的技术、装备和材料，最终获得一条具有一定自主知识产权且制备成本低、产品质量优和环境好的工艺路线。

　　其实，目前国内很多仿制药物都是通过技术创新，已经达到了具有国际竞争力的水平。陈代杰教授举例说，我们在研发国产万古霉素时，就运用了一些公知的菌种选育理论和技术、发酵调控理论和技术、分离纯化理论和技术，以及集成了先进的分离纯化装备，突破了一些制备过程中的关键技术壁垒，最终获得了一条具有产业化价值的工艺路线，且由于其产品质优价廉，不仅打破了国外产品对中国市场20多年的垄断，同时，国外市场的占有率不断攀升。

　　me-better类创新 “新药研发创新活动中的me-better案例是非常多的，这是一条发现创新药物的重要途径。”陈代杰教授如数家珍：当第一个他汀类降血脂新药、第一个喹喏酮类和第一个半合成头孢菌素类抗菌新药诞生后，很快地在世界范围内形成了这类新药的产品树。一般来说，由于这类新药的作用靶标没有改变，其临床风险较小，且很多新药已经确立了在临床中的地位，具有较好的市场表现，因此研发成本也相应较低。

　　在me-better类新药研发的创新活动中，其主要特征和成功与否的关键是如何运用一些公知、成熟的理论和技术，规避已有的专利保护，发明比母体新药更具治疗优势的新物质，从而形成专利新药。与me-too类新药相比，me-better类新药由于具有物质专利的保护，创新程度大大提高。

　　陈代杰教授谈到，“我国近年来自主研发的两个半合成抗生素新药依替米星和硫脒头孢可以算是比较成功的me-better案例。”前者是氨基糖苷类抗生素庆大霉素C1a的衍生物，后者是β-内酰胺类抗生素头孢菌素类的衍生物，这两种结构类别的抗生素其临床治疗作用确切，通过结构修饰得到的衍生物对某些耐药菌和肠球菌的感染具有更好的疗效。尽管这两个新药的化合物专利已经无法申请，但其组合物专利和制备工艺专利等还是具有较好的保护作用。因此，受让这两个新药生产技术的企业，由于在相当的时间内避免了重复生产而获得较好的经济效益。

　　“我们近年来正在研发的杂合万古霉素，也是在成功研发国产万古霉素的基础上，随着对万古霉素产生菌生物合成机制认识的提高，以及抗生素组合生物合成原理的建立和技术的发展，对编码万古霉素生物合成的基因进行改造，以期获得具有更好疗效和新颖化学结构的杂合万古霉素。”陈代杰教授补充说。

　　me-new类创新 me-new类创新是当前新药研发的最高级创新活动，其主要特征一是以大量的重大科学研究成果为基础，比如说以发现新的病因学机制建立的新的新药筛选模型，以及发现已有药物的新适应证等。二是以独特的资源优势为基础，应用已有的筛选模型发现的全新结构的新药或先导化合物，比如已经广泛使用的抗疟新药蒿甲醚和抗早老性痴呆新药石杉碱甲，以及我国自主研发的第一个脑血管类原创新药丁苯肽等。事实上，我国自主研发的几个创新药物大都来自于中草药，因此我国的中草药资源是发掘me-new类新药的宝库。

　　陈代杰强调，新药研发中这三种创新活动往往是相互交叉和渗透的。对于创新程度相对较低的仿制药来说，虽然把它归纳为一种me-too类的创新，但我们国家生产的有些仿制药之所以具有国际竞争力，不只是仅仅依靠劳动力成本优势和一些资源优势，其很大程度上是依靠制备工艺中具有me-better或me-new的创新来获得的。同样，对于创新程度最高的me-new类新药研发，必定是站在巨人的肩膀上进行的，即一个me-new类创新药物的诞生，其中必定蕴藏着一系列me-too和me-better的创新过程。

　　根据国情选择新药创新途径

　　尽管世界范围内对新药研发的投入日益增加，但每年me-new类新药的上市数量寥若晨星。目前，我国制药企业大概有4000多家，所生产的化学药品97%以上为仿制药，这种现状在相当长的时间内难以改变，也是符合目前我国国情的。基于目前我国新药研发的基础和实力，以及整个制药工业的水平和市场的需求，me-too类药的开发是目前和今后相当长时间内所必须的一条极为重要的新药研发途径。陈代杰教授解释说，理由在于：一是很多国内市场巨大的非专利药长期以来一直被国外同类产品垄断，价格居高不下，需要我们在制造成本和产品质量上有所突破；二是很多具有巨大国际市场的非专利药需要我们去突破出口技术壁垒，获得国际通行证。

　　相对于全新作用机制和全新化合物结构的新药研发，me-better类创新活动获得创新药物成功率比较高，可能是目前我国新药研发的主要途径。事实上，这也是世界众多制药企业研发新药的主要途径和有效途径，且这些me-better类新药都具有“后来居上”的不俗表现。

　　me-new类创新药物的研发是从医药大国转变为医药强国的必然途径。“要想真正成为制药强国，必须加快me-new类创新药物研发的步伐，但这种创新活动应该根据我们已有的基础和特色来进行。”陈代杰教授如是强调。尽管有人把创新药物的研发比喻成是“富人的游戏”，我国经过30年的改革开放，目前的经济状况虽然还称不上是“富人”，但已经今非昔比。政府近年来的政策导向已经明显地表示要加快创新药物研发。“九五”期间的科技部有关创新药物“1035”项目的启动，标志着我国长期以来以仿制新药为主、创新药物为辅的政策导向，向“仿创并重”逐步过渡到以创为主的转变。特别是随着“十一五”期间“创新药物重大专项”的实施，不仅有望诞生更多的基于资源优势的me-new类创新药物，同时，随着对基础研究投入的加强，还有望发现新的病因学机制和新的新药作用靶点，建立新的新药筛选模型，最终获得基于新作用靶点的me-new类创新药物。

　　陈代杰教授认为，我们不能总被“一个新药研发需要8？12年的时间，5亿？12亿美元投入”的“规律”吓倒；我们不能总是因为现在的“投入与产出”不成比例而放慢创新药物研究的脚步；我们不能太多地去鼓励“用钱买知识产权”的创新途径。他强调，尽管在创新药物研究的征途中充满着荆棘和风险，尽管其投资回报的拐点还没有出现，尽管目前我们已经研发成功的创新药物还欠成熟，但应该坚信的是如果因此而妄自菲薄，我国将永远不可能成为一个真正的医药强国。 医药网新闻