自体CD34细胞基因治疗！Libmeldy治疗早发异染性脑白质营养不良(MLD):中位随访3.2年 生存率90%！

2022年1月21日/Bion/-Orchard Therapeutics是一家公司，致力于通过创新的基因疗法改变患有严重和威胁生命的罕见疾病患者的生活。近日，该公司宣布，评估慢病毒造血基因疗法Libmeldy(冷冻保存的编码芳基硫酸酯酶-A的自体CD34细胞[ARSA]，阿提达萨金同源细胞，arsa-cel，OTL-200)治疗早发性异染性脑白质营养不良(MLD)的安全性和有效性的长期临床结果已发表在国际医学杂志《柳叶刀》 (The Lancet See。

Libmeldy通过静脉输注给药。一次治疗可持续纠正MLD的根本原因。通过保留大多数患者的认知功能和运动发育，它带来了持续和临床显著的益处。长期临床结果显示，最长随访时间为7.5年(中位：3.2年[范围：0.64 -7.51年])，总生存率为90%(n=26/29)。此外，患者的整体运动功能明显改善，表现出正常的认知发育。

Libmeldy是唯一获得批准的一次性基因治疗，旨在纠正符合条件的MLD患者的根本原因，已在欧盟、英国、冰岛、列支敦士登和挪威获得批准。在美国，Libmeldy(OTL-200)尚未获得批准。

Libmeldy是基于慢病毒和自体CD34细胞的基因治疗，于2018年4月从(GSK)获得。该疗法包括含有造血和祖细胞的自体CD34细胞的富集群体(HSPC)。这些细胞在体外被含有人芳基硫酸酯酶A (ARSA)基因的慢病毒转导，并且ARSA基因的功能拷贝被插入到细胞基因组中。遗传校正造血(HSC)通过血脑屏障迁移到大脑，功能酶ARSA被植入并表达。

Libmeldy是第一个被批准用于治疗符合条件的早发性MLD患者的基因疗法。事实证明，一次性治疗可以保留患者的运动和认知功能。早发性MLD包括传统上称为晚发婴儿型(LI)和早发青少年型(EJ)的疾病变体。临床资料显示，在大多数患者中，单次静脉输注Libmeldy可有效改变早发MLD的病程。

劳动与发展部(资料来源：SlideShare.com)

MLD是一种非常罕见、严重且危及生命的人体代谢系统疾病，其特征是ARSA基因双等位基因突变，导致ARSA酶活性降低，硫代葡萄糖苷在大脑和身体其他部位(包括肝、胆、肾和/或脾)蓄积。随着时间的推移，神经系统受损，导致神经系统问题，如运动、行为和认知退化，严重痉挛和癫痫发作。MLD患者会逐渐丧失行动、说话、吞咽、进食和看东西的能力。

MLD可导致神经损伤和发育退化。在最严重和最常见的类型中，幼儿很快就失去了行走、说话和与周围世界互动的能力。这些幼儿大多死于童年，姑息治疗往往是他们唯一的选择。据估计，晚发婴儿MLD患者的死亡率在5年内为50%，10年内为44%。

根据Libmeldy临床项目的数据，接受一次性治疗后对认知发展和运动功能维持的长期积极影响，可以转化为个体对运动里程碑的保留，如在没有支持的情况下坐、站和/或走的能力，以及社交和上学等认知技能的获得。在同一年龄组，未经治疗的患者有严重的运动和认知障碍。

《柳叶刀》发表的长期临床结果如下：

治疗两年后，与自然史队列相比，接受Libmeldy治疗的患者的整体运动功能显著改善。大多数患者在整个随访期间表现出正常的认知发育，中枢和外周脱髓鞘和脑萎缩的预防或延缓。在症状出现前接受治疗的患者中，治疗的益处尤其明显。所有患者治疗后3个月外周血单个核细胞(PBMC)ARSA活性均在正常范围或以上，治疗后2年显著高于基线水平。

29例患者中，26例(90%)存活，所有患者的中位随访时间为3.2年(范围：0.64 -7.51年)。在随访期间发生的3例死亡中，2例是由于早期有症状的青少年患者疾病进展迅速(分别为治疗后8个月和15个月)，研究人员认为与治疗无关，第3例死亡是由于早期有症状的青少年患者在治疗后13.6个月发生感染事件后发生缺血性卒中，研究人员也认为与治疗无关。

Libmeldy治疗耐受性良好，没有治疗相关的严重不良事件。大多数不良事件与白消安预处理或背景疾病有关。最常报告的3级不良事件为发热性中性粒细胞减少症(n=23，79%)、步态障碍(n=15，52%)和口腔炎(n=12，41%)。