上海交通大学研究人员首次提出强迫症的发病可能与染色质结构紊乱有关

来源：上海交通大学2022-01-23 08:58

强迫症在全球范围内的终生患病率高达3%。其病因复杂，病理不明。它的影响因素可以包括环境和基因。目前，强迫症发病机制研究的难点之一是：两者是如何相互关联，从而导致疾病的发生？越来越多的研究开始证明，极罕见的高穿透性突变可能是精神疾病发病的重要因素。近日，上海交通大学生物医学工程学院林冠宁教授和上海交通大学医学院附属精神卫生中心王镇教授团队

强迫症在全球范围内的终生患病率高达3%。其病因复杂，病理不明。它的影响因素可以包括环境和基因。目前，强迫症发病机制研究的难点之一是：两者是如何相互关联，从而导致疾病的发生？

越来越多的研究开始证明，极罕见的高穿透性突变可能是精神疾病发病的重要因素。近日，上海交通大学生物医学工程学院林冠宁教授团队和上海交通大学医学院附属精神卫生中心王镇主任医师团队，对核心家庭(强迫症患者及其健康父母)队列中的强迫症进行了全基因组研究， 这是世界上第一次从全基因组水平区分极其罕见的强迫症突变来研究强迫症的病因，也是世界上第一次提出除了经常研究的神经突触可以与强迫症的发病机制相关外，表面染色质修饰的紊乱，尤其是组蛋白修饰的异常，是强迫症中的一种疾病。 本研究将无序视为环境因素与因素相互作用的途径，对未来的研究具有重要意义。

首先，研究人员对53个核心家庭进行了全基因组测序，获得了强迫症患者及其健康父母携带的所有基因突变，筛选出了只存在于患者体内的罕见新突变(从头突变)。发现24个单点和1个大片段缺失的突变严重影响了蛋白质的结构，受这些突变影响的蛋白质主要在人脑中起调节染色体结构的作用(图1A)。同时，研究人员还发现，许多非编码新突变也明显集中在染色体上具有关键功能的结构和区域。

当研究人员进一步利用人脑的表达数据构建胚胎期与生后期的脑基因相互作用网络时，发现上述突变的基因集中在一个具有染色质调控功能的生物亚网络中，与许多神经递质相关基因具有很强的相关性。因此，研究人员得出结论，基因突变引起的染色体结构异常是强迫症病理机制中的关键环节，这种异常可能通过影响下游神经递质的表达而发挥作用(图1B-2)。研究结果不仅证实了极为罕见的突变(新的严重突变破坏从头突变)可能在强迫症的发病机制中起着重要作用，也提示这些突变引起的染色质结构的异常调节可能是强迫症病理过程中的重要因素。

此外，这项研究还发现，大约一半的患者携带至少一种严重的新突变，这也为之前未解决的强迫症“新突变假说”提供了新的证据。过去有一种观点认为，强迫症的遗传基础很难长期研究，因为大多数致病突变都是新发生在患者身上，而且是通过自然选择直接消除的，没有遗传给后代。然而，在常见突变的全基因组关联研究和来自祖先的罕见基因突变的复杂家族研究中发现了一些致病遗传因素，因此一些学者对新突变的假设持怀疑态度。本研究证实导致强迫症发病的遗传因素很大一部分是由新的突变构成的，这为“新突变假说”提供了新的佐证，也为以往强迫症研究中遇到的瓶颈提供了新的解决方案。这一发现获得的强迫症致病突变和揭示的疾病途径可作为病理和药物研究的靶点。

此外，通过对强迫症基因和抽动障碍基因的对比分析，研究人员还发现了一个有趣的结果：这是一种临床表型相似的精神疾病。尽管它们的致病基因具有高度相似的潜在生物功能，但研究人员发现，这两种疾病的基因在不同的大脑发育阶段，或大脑区域和脑细胞类型中表达。这一结果表明，强迫症和抽动障碍可能是病理过程相同的疾病，但发生在不同的时间和空间部位，两种临床表型交叉。(100yiyao.com)

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