科学:挑战常规！揭示DNA结合蛋白有效结合DNA靶序列的新机制

来源：原创网站2022-01-28 16:46

2022年1月28日/100医学网bion/-在一项新的研究中，来自瑞典乌普萨拉大学的研究人员展示了DNA结合蛋白如何在整个基因组中不受阻碍地搜索其目标序列。这一结果与我们目前对基因调控的理解相矛盾——遗传密码影响DNA结合蛋白的结合频率，但不影响其结合时间。相关研究成果于2022年1月28日发表在《科学》杂志上，标题为

2022年1月28日/Bion/-在一项新的研究中，来自瑞典乌普萨拉大学的研究人员展示了DNA结合蛋白如何在整个基因组中不受阻碍地搜索其目标序列。这一结果与我们目前对基因调控的理解相矛盾——密码影响DNA结合蛋白的结合频率，但不影响其结合时间。相关研究成果于2022年1月28日发表在《科学》杂志上，标题为“DNA结合中的序列特异性主要受关联支配”。

在生物体的一生中，其基因组变化很小。不断变化的是细胞对损伤、环境变化或生殖周期不同阶段的反应所产生的蛋白质。蛋白质的生产受脱氧核糖核酸结合蛋白的调节，脱氧核糖核酸结合蛋白已经进化出打开或关闭不同基因的能力。因为环境可以快速变化，快速适应是关键。DNA结合蛋白必须在数百万个碱基对中找到正确的DNA编码，而且要快。

当脱氧核糖核酸结合蛋白在代码中寻找它们的目标序列时，它们会沿着脱氧核糖核酸螺旋滑动，以加快这个过程。当他们最终找到合适的位置时，他们会留在那里；与“正确的”目标序列的相互作用阻止了它们滑动。这种机制已被广泛接受来描述这种搜索过程。这确实是一个有吸引力的假设，但它提出了一个令人讨厌的问题——DNA代码充满了许多“几乎正确”的序列。如果脱氧核糖核酸结合蛋白停留在特定脱氧核糖核酸基序上的时间是由序列决定的，那么执行搜索任务的脱氧核糖核酸结合蛋白将不断停留在与其目标序列相似的序列上。

图片来自Pixabay/CC0公共领域。

论文的第一作者，乌普萨拉大学的Emil Marklund说：“如果教科书上的解释是正确的，那么DNA结合蛋白就会一直停留在目标序列之外。基因调控会非常无效，但我们从之前的研究中知道事实并非如此。LacI是我们最熟悉的DNA结合蛋白，几分钟之内就能在460万个碱基对中找到它的靶序列。”

为了解决这个悖论，这些作者让DNA结合蛋白LacI在安装在微芯片上的数千个不同的DNA序列上来回滑动。一种荧光分子附着在Laci蛋白上，这使得测量LacI附着在不同DNA序列上的速度和LacI从它们释放的速度成为可能。获得的结果令人惊讶。与之前的假设相反，DNA序列对LacI与DNA的结合时间影响不大。然而，当遇到的DNA序列与目标序列相似时，滑动的LacI更有可能停留很短的时间。换句话说，脱氧核糖核酸结合蛋白通常会离开它们想要调节的序列，但是在目标位点，它们总是在找到路径之前进行非常短的旅程。在宏观时间尺度上，这似乎是一种稳定的相互作用。

论文合著者、乌普萨拉大学细胞与分子生物学教授Johan Elf表示，“我们的结果，即DNA结合蛋白在非靶序列上短暂结合而不是永久结合，解释了LacI如何在DNA序列上滑动以找到其靶序列，而不会遇到不必要的障碍。LacI调节乳糖吸收，但当然这只是一个例子。数百种调节我们自身基因的不同转录因子可能根据类似的原理发挥作用。”(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

埃米尔马克伦德等人。Science，2022，doi :10.1126/science . abg 7427。

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