国家通信:新的研究表明 GRP78汽车

来源：原创网站2022-02-02 15:45

在一项新的研究中，来自圣犹大儿童研究医院的研究人员开发了首个针对GRP78的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T，以下简称GRP78 CAR-T)。他们的GRP78 CAR-T细胞在实验室成功靶向并破坏了急性髓细胞白血病(AML)细胞。

2022年2月2日/Bion/-在一项新的研究中，美国圣犹大儿童研究医院的研究人员开发了首个靶向GRP78的嵌合抗原受体(CAR)T细胞(CAR-T，以下简称GRP78 CAR-T)。他们的GRP78 CAR-T细胞在实验室成功靶向并破坏了急性髓系细胞(AML)。相关研究结果于2022年1月31日发表在《自然通讯》杂志上，标题为“重定向至细胞表面grp 78的Car t细胞显示出强大的抗急性髓系白血病活性，且不靶向血液预后细胞”。

CAR-T细胞是经过基因改造的T细胞，使免疫系统能够攻击癌细胞表面的特定目标。它们已被成功用于治疗急性淋巴细胞白血病(ALL)，尤其是B-ALL。它们在治疗急性髓系白血病中的应用有限。

用CAR-T细胞治疗AML的挑战包括发现癌症特异性抗原、限制毒性以及在治疗期间和治疗后保持CAR-T细胞存活。癌症特异性抗原可以使CAR-T细胞识别和攻击癌细胞。AML起源于骨髓细胞，所以这种癌症和健康骨髓之间有很多抗原重叠。这极大地限制了急性髓系白血病细胞的发展。

GRP78 CAR-T细胞依次杀死肿瘤细胞和分泌细胞因子，不伤害正常造血祖细胞。图片来自自然通讯，2022，doi :10.1038/s 1467-022-28243-6。

这些作者已经在小鼠急性髓系白血病模型中克服了这些挑战，并使用他们的GRP78 CAR-T细胞对急性髓系白血病产生选择性、有效和持久的反应。

论文作者、圣犹大儿童研究医院骨髓移植与细胞治疗科医学博士Paulina Velasquez表示，“我们已经证实，GRP78在成人和儿童AML细胞表面差异过表达，这与潜在的基因突变无关，我们已经证实，GRP78在成熟血细胞的前体细胞表面表达。不在正常细胞表面表达，包括正常造血细胞表面。这给我们的CAR-T细胞带来了优势，因为它们不太可能对骨髓产生毒性作用。”

找到正确的目标。

这些作者确定GRP78是候选的急性髓细胞白血病抗原，因为它在急性髓细胞白血病癌细胞表面表达，但在正常骨髓中不表达。GRP78存在于每个细胞的内质网中。在正常细胞中，GRP78对内质网应激反应过度表达，然后细胞死亡或恢复正常。在AML癌细胞中，GRP78被过度表达并转移到细胞表面，使其成为CAR-T细胞治疗的一个有吸引力的靶点。

这篇论文的第一作者，来自圣犹大儿童研究医院骨髓移植和细胞治疗部的Nikhil Hebbar博士说，“除了它的癌症特异性，GRP78是一个必不可少的基因。如果你击倒GRP78，细胞就会死亡。因此，这也使它成为一个有趣而独特的靶点，因为癌细胞无法摆脱它，这降低了癌细胞产生治疗耐药性的概率。”

设计汽车

CAR-T细胞有一个抗原识别域，这是一个允许CAR识别癌细胞的成分。大多数CAR设计使用单链可变片段作为抗原识别域。在圣犹大儿童研究医院，这些作者使用一种肽来识别抗原GRP78。基于此，他们设计了GRP78 CAR-T细胞，使其抗原识别域变小。

为了解决CAR-T细胞的持久性问题，这些作者使用达沙替尼设计了他们的CAR。莎替尼是美国美国食品药品监督管理局批准的药物()，最近证明它可以通过“休息”来改善CAR-T细胞的功能。

CAR-T细胞的制造对T细胞来说是一个有压力的过程，这将导致GRP78暂时迁移到它们的表面。这些作者发现，达沙替尼不仅改善了T细胞的功能，还阻止了GRP78暂时迁移到CAR-T细胞表面。

通过阻断GRP78向细胞表面的迁移，达沙替尼防止了GRP78 CAR-T细胞相互混淆并作为攻击目标。这提高了GRP78 CAR-T细胞的适应性，使它们能够持续更长时间，更有效地清除癌细胞。

这项新的研究表明，GRP78 CAR-T细胞疗法在实验室中对急性髓系白血病有很强的活性。在这种细胞疗法推广到临床应用之前，还需要更多的研究。(100yiyao.com 100医疗网)

参考文献：

Nikhil Hebbar等人。自然通讯，2022，doi :10.1038/s 1467-022-28243-6。

版权声明

本网站标注“来源：百医网”或“来源：bioon”的文字、图片、音视频资料均属于百医网网站版权所有。未经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，否则将承担责任。获得书面授权转载时，必须注明“来源：百医网”。其他来源的文章均为转载。本网站所有转载都是为了传递更多信息。转载不代表本网站的立场。不想被转载的媒体或个人可以联系我们，我们会立即删除。

87%的用户在随时阅读、评论、分享百医网APP。请扫描二维码下载-