Devel Cell:科学家揭示Kras癌基因介导的驱动肿瘤形成的分子机制

来源：原创网站2022-02-12 23:51

杜克大学等机构的科学家通过研究回答了上述问题。研究人员发现，Kras突变可以促进细胞内染色质的重排，而这种重排会促使组织细胞恢复到早期发育或干细胞样状态，并会错误地开始再生新的组织，从而引发肿瘤。

2022年2月13日/100 bion/-癌症是由形态异常的快速生长细胞组成，可以穿透破坏健康组织，同时迁移到身体其他部位，形成更多的肿瘤组织；部分由于其快速和侵袭性的特点，癌症仍然是美国第二大死亡原因，也是世界上主要的死亡原因。肿瘤的形成往往是由称为癌基因的基因驱动的，癌基因通常主要参与细胞生长、增殖和死亡的正常过程，但也发生突变并高水平表达，从而驱动癌细胞的增殖。

科学家揭示了Kras癌基因介导的驱动肿瘤形成的分子机制。

图片：杜克大学，发育细胞

突变癌基因往往通过多种途径发挥作用，包括靶向细胞的染色质、DNA和选定蛋白质分子的紧密致密结构；癌基因还可以与多种蛋白质复合物一起工作，这些复合物可以通过与DNA的特定区域结合来关闭或打开特定基因的表达。Kras是最著名的癌基因之一。突变的Kras存在于约20%的人类癌症中，包括97%的胰腺导管癌、45%的结直肠癌和30%的肺癌。

虽然近年来科学家们对Kras突变肿瘤的形成机制进行了重点研究，但为什么Kras突变对癌变如此重要，仍然是科学家们一直需要研究的问题。传统上，Kras突变只能促进细胞增殖。然而，由于许多基因可以促进细胞增殖，是什么样的机制可以使Kras如此致命和难以治疗？近日，在国际杂志《发育细胞》发表的题为《Ongenetic-Kras介导的表观遗传-细胞增殖和可塑性的表观遗传学基础》的研究报告中，杜克大学等机构的科学家通过研究回答了上述问题。研究人员发现，Kras突变可以促进细胞内染色质的重排，而这种重排会促使组织细胞恢复到早期发育或干细胞样状态，并会错误地开始再生新的组织，从而引发肿瘤。

研究人员发现，Kras诱导的染色质重塑是由一种名为AP-1的蛋白质复合物介导的，该复合物可以结合并打开染色质来重建细胞的命运。AP-1介导的染色质可及性机制似乎是肿瘤开放的一个常见过程，包括肺、皮肤和肠等。研究人员指出，抑制AP-1的小分子药物可能阻断癌基因的表达和细胞增殖，从而为治疗Kras突变肿瘤提供了一种潜在的方法，这一点尤为重要，因为目前大多数Kras肿瘤还不能用药物治疗。

图片：https://www.cell.com/developmental-cell/fulltext/s1534-5807(22)00006-5？_ return URl=https://linking ub . Elsevier.com/retrieve/pii/s 1534580722000065？showall=true

但更吸引人的是，Kras/AP-1诱导的染色质重塑可能注入了一定的可塑性，也可能具有对不同细胞特征的突变做出反应的能力。因此，来自不同来源的Kras突变细胞(如肺中的肺泡细胞和气道中的细胞)将开始隐藏其细胞身份并变得彼此相似，这可能为阐明肺癌的起源提供新的线索和思路。研究人员沈博士说，这项研究澄清了Kras可以利用基因重编程使细胞具有更多的干细胞样特征或可塑性，解决了研究人员长期以来关于Kras为什么在肿瘤形成中如此特殊的争论。研究人员发现，AP-1复合物作为染色质重塑的效应物，可能有助于开发靶向Kras的治疗策略，Kras是一个非常困难的靶点。

了解肿瘤形成的复杂过程对于设计新的药物疗法和筛选癌症平台非常重要。综上所述，本研究结果表明，肿瘤可能通过细胞类型特异性转录因子保留其原始细胞的表观遗传记忆，依赖保守AP-1的跨组织染色质重塑程序可能调控癌症的发生。(100yiyao.com 100医疗网)

原始来源：

preetish Kadur Lakshminarasimha Murthy，Rui Xi，Diana Arguijo等，发育细胞(2022)。doi :10 . 1016/j . dev cel . 2022 . 01 . 006

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