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细胞报告:哈佛大学张毅团队发现导致克隆动物胎盘异常增大的关键基因

来源:生物世界2022-02-24 08:29

哈佛医学院张毅教授团队在Cell Reports journal上发表了题为“SLC 38A 4印迹缺失是体细胞核移植胚胎晚期小鼠胎盘高浆的主要原因”的文章。

哈佛医学院张毅教授在Cell Reports journal上发表了题为《SLC 38A 4印迹缺失是孕后期体细胞核移植胚胎小鼠胎盘高浆的主要原因》的研究论文。

本研究报道了氨基酸转运蛋白SLC38A4的基因印迹缺失是克隆小鼠胚胎发育后期胎盘异常增多的主要原因,并揭示了其背后的分子机制。

动物克隆技术是将体细胞的细胞核与去核的卵细胞融合,使终末分化的体细胞重新获得全能性,发育成完整的个体。然而,克隆技术生产的哺乳动物往往存在许多发育缺陷,导致克隆动物的出生率极低和一些生理功能缺陷。其中,克隆胎盘的异常增多在小鼠、牛等许多克隆动物中非常明显,这可能是阻碍克隆动物胚胎正常发育的重要原因之一。虽然这种现象已经被发现了20多年,但对其背后的机制却知之甚少。

这个问题的线索直到最近几年才被发现。2017年,张毅团队证明了在基因组的某些区域,在母体染色体上组蛋白H3的第27位赖氨酸上存在大量的三甲基化修饰(H3K27me3),而在父系染色体上没有。这种修饰会抑制基因表达,使得这些特定区域编码的基因只能从男性染色体中表达。这种现象被称为H3K27me3介导的基因印记。

有趣的是,受精卵中H3K27me3介导的基因印记在胎盘细胞中仅部分保留,而在胚胎体细胞中完全丢失。这导致体细胞核移植克隆胚胎中H3K27me3介导的基因印记缺失,导致相关印记基因(如Sfmbt2、Gab1、Slc38a4等)同时表达。)在克隆胎盘的男性和女性染色体上,迫使它们的表达加倍。

张毅团队在2018年提出,这些印记基因在克隆胎盘中的高表达可能是克隆胎盘异常增多的重要原因。然而,在当时,这一假说仍然缺乏关键的实验证据。而且目前还不清楚是哪些印记基因和机制导致胎盘异常增大。

在这项最新研究中,研究人员发现,克隆胎盘在胚胎发育后期(14.5至19.5天)显著增加(平均重量从0.21克增加到0.34克),而正常胎盘的生长几乎停止(平均重量从0.11克增加到0.12克)。基于这种差异,研究人员比较了正常胎盘和克隆胎盘在不同发育阶段的基因表达,发现H3K27me3介导的印记基因Slc38a4在胎盘发育后期表达迅速增加,克隆胎盘中存在明显的基因印记缺失导致的过表达。

为了研究Slc38a4基因印记缺失对克隆胎盘发育的影响,研究人员通过构建雌性Slc38a4基因敲除小鼠作为核移植的供体,重建了Slc38a4基因在克隆胎盘中的雌雄特异性表达,使印记基因的表达恢复到正常水平。实验结果表明,纠正克隆胎盘中Slc38a4印记基因的过度表达,可以有效抑制克隆胎盘发育后期的异常生长。

研究人员通过进一步比较正常胎盘和克隆胎盘在基因转录组、蛋白质磷酸化和物质转运方面的差异,对Slc38a4基因印记缺失如何导致克隆胎盘异常增多提出了合理的解释。研究人员认为,克隆胎盘中负责氨基酸转运的Slc38a4基因由于基因印记的缺失,在胎盘细胞中过度表达,导致胎盘细胞过量吸收母体血液中的氨基酸。然而,胎盘细胞中氨基酸的过度积累导致对氨基酸浓度敏感的mTORC1信号通路的过度激活。mTORC1的激活在促进细胞增殖和生长中起着关键作用,导致Slc38a4基因印迹缺失诱导mTORC1的过度激活,是发育后期克隆胎盘异常增多的重要原因。(100yiyao.com)

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