自然通讯:揭示NMU/NMS选择性识别神经调节肽U受体的分子机制 |
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中国科学院上海药物研究所的蒋易和徐华强在Nature Communications上发表了题为“对人神经介素受体的肽选择性和激活的结构洞察”的研究成果。首次发现两种神经介素U受体亚型(NMUR 1/2,NMUR 1/2)分别与内源性多肽激素U(神经介素U,NMU)和S(神经介素S,NMS)结合,Gq蛋白信号复合物的四种近原子分辨率结构,揭示了该家族成员配体识别选择性和受体激活的独特分子机制。
NMU和NMS是人类内源性神经调节肽家族的重要成员,其羧基末端氨基酸组成和末端酰胺化修饰(FLFRPRN-NH2)高度保守。两种神经调节肽通过激活人中枢和外周组织中的NMUR1和NMUR2来发挥多样和复杂的生理功能。例如,NMU在人体胃肠道的调节中起着重要的作用,大量研究证实它与炎症和先天淋巴细胞活性的调节密切相关。NMS作为一种在大脑视上核中高度表达的神经肽,主要参与调节生物钟基因的表达,维持正常的生物节律。NMU和NMS激活NMURs后,可通过调节中枢神经系统和外周胃肠道来调节能量平衡。目前大量的临床前研究已经验证了其对肥胖症的治疗效果,且副作用较少。因此,NMURs已成为治疗肥胖症、生物节律紊乱和免疫性炎症的热点靶点之一。由于两类NMUR在组织分布上表现出明显的差异(NMUR1主要分布于外周组织,NMUR2主要分布于中枢神经系统),靶向NMUR2可以调节机体能量平衡,同时往往具有较低的外周毒副作用。因此,选择性靶向NMUR2亚型已成为减肥药物研发的重要策略。然而,目前由于缺乏NMURs-内源性多肽配体激活复合物的高精度结构、独特的配体识别和受体亚型选择性以及受体激活的分子机制尚未解决,也给针对NMURs的选择性药物的开发带来了巨大挑战。
研究小组通过单粒子冷冻电子显微镜分析了NMU和NMS与NMUR1和NMUR2受体以及下游Gq蛋白结合的四种复杂结构,分辨率为2.8-3.2埃。证实了多肽配体的羧基末端P5P-R6P-N7P-NH2序列与NMURs的作用方式高度保守,并且该序列在受体激活中起决定性作用。从结构角度证实多肽配体保守序列中的三个关键氨基酸(L2P-F3P-R4P)与两个NMURs亚型的相互作用环境存在显著差异。结合分子对接模拟和多肽设计修饰的相关报道,提出了相互作用环境的差异决定配体选择性的新理论,为设计NMURs选择性激动剂奠定了重要的理论基础。阐明了受体E3.33和R6.5形成的保守盐桥在稳定受体中的关键作用,解释了多肽诱导受体激活使受体R6.55摆动至受体螺旋核心,引发下游疏水网络重排的新机制,丰富了人们对GPCR偶联Gq/11蛋白机制多样性的认识。
2020年,研究团队创新性地利用纳米比特系绳法稳定了GPCR-G蛋白复合物,分析了一种神经肽活性肠肽及其受体VIP1R复合物(Nat。Commun。2020).纳米比特束缚法已经被用于分析40多种GPCR复合物的结构。研究小组继续研究加压素V2受体(Cell Res. 2021)、生长素受体(Nat。Commun。2021),缓激肽受体B1R和B2R(Nat。结构。摩尔。生物。2021),胆囊收缩素受体1(Nat。化学。生物。2021)、甘丙肽受体GAL1R和GAL2R(Nat。Commun。2022)和促甲状腺素释放激素受体(Cell Res. 2022)以及其他重要的神经肽GPCR已经在结构和功能方面进行了系统的研究。这工作哈
神经肽U受体1和2分别与神经肽U和神经肽S的复合物的冷冻电镜结构。a . NMUr 1/2分别与神经肽激素nmu和NMS及其Gq蛋白的复合物的四种冷冻电镜结构;B. D .分别在NMUR1和NMUR2配体的口袋残基中比较NMU和NMS的L2P-F3P-R4P序列的识别模式
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