科学主题的新发现:增强汽车

来源：医药魔方2021-12-20 12:58

工程化T细胞治疗在治疗各种癌症方面具有广阔的前景，但由于其在人体内增殖时间短，抗肿瘤效果有限。例如，最初对CAR-T治疗反应良好的患者经常经历癌症复发或进展，这通常是因为CAR-T细胞的持久性差。这促使世界各地的科学家探索提高工程化T细胞功效的方法。作为CAR-T细胞治疗的关键组成部分之一，CD8 T细胞在刺激后可以继续增殖。但是另一个关键成分，CD4

工程化T细胞疗法在治疗各种癌症方面有着广阔的前景，但由于其在人体内的增殖时间较短，其抗效性有限。例如，最初对CAR-T治疗反应良好的患者经常经历癌症复发或进展，这通常是因为CAR-T细胞的持久性差。这促使世界各地的科学家探索提高工程化T细胞功效的方法。

作为CAR-T细胞治疗的关键组成部分之一，CD8 T细胞在刺激后可以继续增殖。但另一个关键成分，CD4 T细胞需要反复的抗原刺激才能继续增殖。近日，法国居里研究所的科学家们发现了一种可以用来提高CAR-T疗效的潜在机制，根据发表在《科学免疫学》上的研究成果，通过对小鼠进行全基因组CRISPR-Cas9筛选，确定SOCS1蛋白是抑制CD4 T细胞扩增和存活的重要“刹车”。小鼠模型实验表明，抑制人CD19靶向CAR-T细胞中的SOCS1可显著提高CD4 CAR-T细胞的持久性和CD8 CAR-T细胞的功效。

具体来说，首先，为了找出CD4 T细胞抑制的机制，研究人员利用CRISPR筛选，寻找在免疫应答过程中其失活将恢复CD4 T细胞增殖的基因。结果表明，在两种不同的TCR CD4 T细胞模型中，灭活SOCS1基因可以恢复CD4 T细胞增殖。进一步分析表明，该基因还可以调节免疫系统，阻断多种信号通路，减弱CD4 T细胞的增殖。这一发现促使研究人员评估被SOCS1基因敲除的抗癌CD4 T细胞过继转移的直接和间接治疗潜力。他们用CD4 T细胞治疗膀胱癌模型小鼠，发现用SOCS1灭活的T细胞抗肿瘤时，T细胞增殖明显。此外，SOCS1缺陷型T细胞浸润肿瘤的效率比对照细胞高近十倍。此外，SOCS1还在调节CD8 T细胞方面发挥作用。在小鼠模型实验中，与对照组相比，接受由SOCS1基因敲除的肿瘤特异性CD8 T细胞的小鼠对肿瘤表现出显著且持久的排斥反应。在肿瘤浸润的SOCS1灭活T细胞中，研究人员发现了更多的细胞毒性分子和效应T细胞，这可能解释了其强大的抗效应。最后，研究人员用人类CD4和CD8 CAR-T细胞验证了他们的发现。在淋巴母细胞小鼠模型实验中，用SOCS1灭活的CAR-T细胞处理的小鼠可以得到更好的控制，骨髓中积累的CAR-T细胞数量是未修饰的CAR-T细胞的两倍。灭活SOCS1可以恢复CAR4 T细胞在体内的扩增，提高CAR8 T细胞控制B-ALL疾病的疗效。

总体而言，本研究证实SOCS1是一个关键节点，在IFN-和IL-2信号的下游发挥作用，抑制CD4 T细胞的增殖、存活和效应功能。soc1在人CAR-T细胞中的失活提高了抗反应，这表明soc1是过继性T细胞治疗中主要的阴性免疫检查点，是优化CAR-T细胞治疗的有吸引力的靶点。除了这一研究结果外，最近在提高CAR-T疗效方面也有很多研究突破，例如，8月16日发表在《临床研究杂志》上的由诺华资助的宾夕法尼亚大学的一项研究发现了一种克服慢性淋巴细胞白血病(CLL)中CAR-T耐药性的新方法。

研究团队发现，BET蛋白可以降低CAR的表达，而使用BET溴域抑制剂JQ1抑制BET可以减少T细胞的耗竭，提高T细胞在体内的扩增能力。JQ1将来可能用于CLL患者CAR-T细胞的工程化和扩增。来源：临床调查杂志8月24日，弗雷德哈钦森癌症研究中心的研究人员在Science Signaling上发表了一篇文章，报道了他们借鉴天然T细胞受体(TCR)设计了一种具有更高抗原敏感性的新型CAR。即对传统的4-1BB/CD3序列进行修饰，嵌入CD3或生长因子受体结合蛋白2(GRB2)的结构域，更好地结合CD3和LAT，从而产生一种激活抗原阈值更低、抗肿瘤功能提高的新受体。与传统的CAR-T细胞相比，这种新型的CAR-T细胞在淋巴瘤、白血病和小鼠模型中表现出明显更好的抗活性。(100yiyao.com)

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