浙大学者开发出新型CRISPR |
来源:生物世界 2024-04-04 13:25
该研究开发了被动和主动双靶向的肺靶向CRISPR-Cas9药物递送策略,通过敲低肿瘤中的细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)来诱导非小细胞肺癌(NSCLC)的癌细胞合成致死。浙江大学药学院李洪军、顾臻、何恺鑫等人在ScienceAdvances期刊发表了题为:Cryo-shocked tumor cells deliver CRISPR-Cas9 for lung cancer regression by synthetic lethality的研究论文。
该研究开发了一种高效地向肺部递送CRISPR-Cas9基因编辑系统的细胞递送载体。
该研究对细胞进行快速液氮处理,消除了的致病性而又保留了其细胞结构和表面受体的活性,将这些 冷冻休克 的肺癌细胞作为递送载体,通过被动靶向和主动靶向向肺部细胞高效递送了CRISPR-Cas9系统,有效降低了细胞周期蛋白依赖性激酶4基因(CDK4)表达水平,在KRAS突变型()中引发合成致死,进而消除了肿瘤,并延长了小鼠模型的生存时间。
该研究开发了被动和主动双靶向的肺靶向CRISPR-Cas9药物递送策略,通过敲低肿瘤中的细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)来诱导非小细胞肺癌(NSCLC)的癌细胞合成致死。
合成致死(Synthetic lethality)被定义为同时失活两个基因导致细胞死亡,而其中单个基因功能丧失对细胞存活的影响很小。通常情况下,携带癌基因突变,这使它们更依赖于某些特定基因来维持细胞稳态。理论上,这些携带特定基因突变的肿瘤细胞可以通过药物抑制另一基因的合成致死相互作用而被选择性杀死,而正常细胞由于缺乏特定的基因突变而免受该药物的影响。
因此,合成致死提供了一种有前途的治疗策略,可以靶向一些不可成药的癌基因,同时减轻对正常组织和细胞的损伤。目前已有一些合成致死相互作用应用于临床试验和治疗。KRAS是许多类型癌症中最常见的突变基因之一,包括NSCLC,最近的一些研究在KRAS突变型NSCLC中发现了多种合成致死性相互作用,为增强NSCLC的临床治疗效果提供了一种替代方法。
A549细胞是一种典型的KRAS突变型NSCLC细胞,在经过液氮处理快速冷冻灭活并消除致病性后,A549细胞被用作体内CRISPR-Cas9递送载体。由于其完整的细胞结构和保留的细胞表面糖蛋白CD44,这种细胞载体可以通过肺毛细被动捕获以及CD44介导的细胞相互作用和粘附实现向肺部细胞的主动靶向递送。
研究团队将靶向敲除CDK4的pCas9/gCDK4质粒与脂质体转染试剂共组装形成纳米配方,并通过静电相互作用锚定到液氮处理的A549细胞表面。然后通过尾给NSCLC荷瘤小鼠模型,与直接系统注射CRISPR-Cas9纳米颗粒相比,该新型递送载体的递送效率增加了近4倍,肿瘤内CDK4表达水平显著下降,且不影响正常细胞。CDK4敲低后在KRAS突变型NSCLC中引发合成致死,并延长了小鼠模型的生存期。
该技术的另一个优点是,可以重复利用从手术切除、穿刺活检或其他方式获取的肿瘤组织的细胞,可以被冷冻并用作基因编辑工具的递送载体以治疗癌症。此外,快速液氮处理的肿瘤细胞保留了细胞表面的肿瘤抗原,因此它们除了作为递送载体外,还可能作为肿瘤治疗的疫苗。
2020年12月,顾臻团队在ScienceAdvances期刊发表了题为:Cryo-shocked cancer cells for targeted drug delivery and vaccination的研究论文【2】。
该研究首次提出使用液氮冷冻处理来获取 治疗性死细胞 ,通过这种方式获得的急性髓细胞(AML)细胞失去了增殖和致病性,但仍保留了癌细胞的结构、表面抗原等,利用其递送化疗药物阿霉素(DOX),这些细胞本身还可作为肿瘤疫苗并促进抗反应,从而延长肿瘤小鼠模型的生存时间。
2024年3月,浙江大学药学院顾臻教授、李洪军研究员、浙江大学医学院附属第一医院赵鹏主任医师等在Nature Materials期刊发表了题为:Lyophilized lymph nodes for improved delivery of chimeric antigen receptor T cells的研究论文【3】。
该研究在国际上首次提出了用冷冻干燥技术冻干的淋巴结来装载细胞的新策略,提高对实体瘤的递送,并抑制手术后的肿瘤复发。这种组织介导细胞释放的组织递药策略,有望实现多种细胞和治疗药物的受控释放,具有长期活性和增强功能。
医药网新闻- 相关报道
-
- Nat Neurosci:揭示细胞类型塑造人类大脑网络背后的分子机制 (2024-12-13)
- 饮料和超加工食品中的果糖会刺激癌症生长!Nature揭秘隐藏在甜食背后的癌症助推器 (2024-12-13)
- Immunity:复旦大学于肖飞团队揭示IL (2024-12-13)
- Cell Stem Cell:上海科技大学向阳飞团队构建首个自组织的人类神经肌肉骨骼三组织类器官 (2024-12-12)
- 为何替尔泊肽比司美格鲁肽减肥效果好?Cell子刊揭示GIP受体的减肥新机制 (2024-12-12)
- 《自然·免疫学》:有内鬼!耶鲁团队发现血液中存在抑制其它CD8+T细胞抗癌能力的特殊CD8+T细胞亚群 (2024-12-12)
- 在网络世界「负负≠正,负负有时=无穷负」!研究证实:少看负面信息,心情与浏览的信息会形成自我强化的循环,且需警惕快感缺失 (2024-12-12)
- Cell:解锁胰腺再生新篇章!人类胎儿胰腺类器官的长期扩增与分化潜力 (2024-12-11)
- CRISPR筛选技术揭示新希望!Cell Stem Cell:化疗药物阿霉素导致心脏细胞受损的原因 (2024-12-11)
- 槲皮素加持的干细胞囊泡!最新研究:槲皮素预处理的骨髓间充质干细胞衍生细胞外囊泡(Que (2024-12-11)
- 视频新闻
-
- 图片新闻
-
医药网免责声明:
- 本公司对医药网上刊登之所有信息不声明或保证其内容之正确性或可靠性;您于此接受并承认信赖任何信息所生之风险应自行承担。本公司,有权但无此义务,改善或更正所刊登信息任何部分之错误或疏失。
- 凡本网注明"来源:XXX(非医药网)"的作品,均转载自其它媒体,转载目的在于传递更多信息,并不代表本网赞同其观点和对其真实性负责。本网转载其他媒体之稿件,意在为公众提供免费服务。如稿件版权单位或个人不想在本网发布,可与本网联系,本网视情况可立即将其撤除。联系QQ:896150040