Nature:工程化心肌,开启无需供体的心脏修复新时代 |
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从小鼠到灵长类动物的跨越,不仅意味着EHM技术正在向临床应用迈进,也大幅提高了实验结果对人类的参考价值。
恒河猴EHM的配制与特性分析(Credit:Nature)
1. 恒河猴EHM的构建过程(a)
该部分描述了从恒河猴诱导多能干细胞(iPSCs)开始,如何分化生成心肌细胞(CMs)和基质细胞(StCs),并最终构建EHM。具体流程如下:
干细胞分化:研究人员首先使用中胚层诱导(mesoderm induction)策略,使恒河猴iPSCs向心肌细胞(CMs)和基质细胞(StCs)分化。第10天和第22天,研究人员使用免疫荧光染色检测心肌细胞中肌节肌动蛋白(sarcomeric actinin, ACTN2,绿色)的表达,确认其心肌表型。第20天,通过表皮-间充质转分化(epithelial-to-mesenchymal transition, EMT)诱导,促进基质细胞(StCs)的形成,并通过波形蛋白(vimentin, VIM,绿色)染色进一步确认。
EHM的构建:研究人员将分化后的心肌细胞(CMs)和基质细胞(StCs)嵌入I型牛胶原水凝胶(bovine collagen type I hydrogels),并铸造成特定形态的支架,以培养形成EHM。EHM的两种培养模式:环状EHM(450 L体积):用于收缩功能测试,评估其生理特性。贴片状EHM(8 mL体积):用于恒河猴心脏移植实验,评估其在活体内的表现。
此外,该研究还采用相同的实验流程构建了人类EHM,以便在后续试验中进行比较分析。
2. EHM的细胞组成分析(b)
该部分使用流式细胞术(flow cytometry)对EHM的细胞成分进行了定量分析,比较了人类EHM(n=18)和恒河猴EHM(n=4)的细胞组成:心肌细胞(CMs):ACTN2+;基质细胞(StCs):VIM+/ACTN2 。结果发现:人类EHM和恒河猴EHM在细胞比例上具有一定相似性,但仍存在一定程度的变异。
3. EHM的组织结构分析(c)
研究人员进一步对EHM进行了整体免疫荧光染色(whole-mount staining),分别检测了人类EHM(n=1)和恒河猴EHM(n=3)中的心肌结构,染色指标包括:ACTN2(绿色):标记心肌细胞的肌节结构。DAPI(蓝色):标记细胞核。结果显示:无论是人类EHM还是恒河猴EHM,心肌细胞均形成了肌节排列的结构,表明其已初步具备心肌组织的生理特性。
4. EHM的功能性评估(d)
研究人员通过等长条件(isometric conditions)下的电场刺激(electrical field stimulation, 1.5 Hz),测定了EHM的收缩能力。实验结果表明:在电刺激下,EHM表现出明显的节律性收缩,表明其具备基本的心肌功能。
关键突破:EHM移植物如何长期存活?
让EHM真正 活 在心脏里,是该研究的核心挑战之一。心肌组织是高度依赖血液供应的活性组织,一旦缺乏足够的氧气和营养,移植物很容易。此外,宿主的免疫系统也可能攻击移植细胞,导致移植物无法长期存活。
为了克服这些问题,研究人员采取了多层次优化策略,确保EHM在恒河猴心脏中能够长期存活并保持功能:
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