Nature Medicine:靶向休眠肿瘤细胞,预防乳腺癌复发 |
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来源:生物世界 2025-09-11 09:47
这项随机 2 期临床试验结果显示,使用细胞自噬抑制剂羟氯喹,或 mTOR 抑制剂依维莫司,或二者联合使用,可靶向休眠的残留肿瘤细胞(RTC),从而清除播散性肿瘤细胞(DTC),预防乳腺癌复发。复发可能源于潜伏在骨髓及其他部位的播散性(DTC)。临床上,DTC与乳腺癌复发和死亡独立相关。在小鼠模型中的临床前研究表明,细胞自噬和mTOR信号转导是肿瘤休眠和逃逸的关键机制。
近日,宾夕法尼亚大学的研究人员在Nature Medicine期刊发表了题为:Targeting dormant tumor cells to prevent recurrent breast cancer: a randomized phase 2 trial的研究论文。
这项随机 2 期临床试验结果显示,使用细胞自噬抑制剂羟氯喹,或 mTOR 抑制剂依维莫司,或二者联合使用,可靶向休眠的残留肿瘤细胞(RTC),从而清除播散性肿瘤细胞(DTC),预防乳腺癌复发。
在这项研究中,研究团队测试了用氯喹或羟氯喹(HCQ)短暂抑制或长期抑制细胞自噬以及使用雷帕霉素(RAPA)或依维莫司(EVE)抑制 mTOR 信号转导对残留肿瘤细胞(RTC)负荷和无复发生存期(RFS)的影响。
在携带休眠的残留肿瘤细胞(RTC)的小鼠中,单独抑制 mTOR 或与抑制自噬联合使用,均能以时间依赖的方式降低残留肿瘤细胞(RTC)负荷,并改善无复发生存期(RFS)。RTC 数值与 RFS 呈显著负相关,表明降低 RTC 可改善 RFS。
为了将上述研究结果应用于临床,研究团队开展了一项随机 2 期临床试验 CLEVER,在确诊乳腺癌 5 年内且骨髓穿刺发现有播散性肿瘤细胞(DTC)的患者中,对羟氯喹(HCQ)、依维莫司(EVE)或两者联合用药进行了评估。
主要终点指标为可行性和安全性;次要终点指标包括播散性肿瘤细胞(DTC)的缩小/清除以及无复发生存期(RFS)。总计 51 名 DTC 阳性患者被随机分为三组,15人 接受羟氯喹(HCQ)治疗,15 人接受依维莫司(EVE)治疗,21 人接受羟氯喹联合依维莫司治疗。
结果显示,该治疗方式可行且可耐受;仅有一名患者因 3 级毒性提前终止治疗。在中位随访 42 个月时,羟氯喹、依维莫司和羟氯喹联合依维莫司的 3 年无复发生存率分别为 91.7%、92.9% 和 100%,清除 DTC 者的 3 年无复发生存率高于未清除者(风险比=0.21)。
与单纯观察相比,三个周期的羟氯喹(HCQ)、依维莫司(EVE)或羟氯喹联合依维莫司(HCQ + EVE)使播散性肿瘤细胞(DTC)减少或检测不到的后验概率分别为 98% 至 99.9%,估计 DTC 减少率分别为 80%、78% 和 87%。
这些结果为概念验证提供了依据,即在乳腺癌幸存者或小鼠模型中,用羟氯喹(HCQ)、依维莫司(EVE)或二者组合,以靶向休眠的残留肿瘤细胞(RTC),可清除播散性肿瘤细胞(DTC),这为开展一项确定性的人类随机对照试验提供了依据。
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