NEJM：又见CAR脱轨!科学家首次发现，CAR会插入并抑制抑癌基因TP53表达，或驱动继发T细胞淋巴瘤

NEJM：又见CAR脱轨！科学家首次发现，CAR会插入并抑制抑癌基因TP53表达，或驱动继发T细胞淋巴瘤

来源：奇点糕 2025-02-08 11:00

虽然Mailankody团队只报道了一个病例的分析数据，但是它为插入突变是CAR-T细胞治疗后继发T细胞淋巴瘤的诱因，提供了支撑。

当年5月底，美国宾夕法尼亚大学J. Joseph Melenhorst和Carl H. June领衔的团队，在《自然》上发表了一篇研究论文[1]。他们意外发现，在改造T细胞的时候，CAR被无意插到TET2基因里，造成该基因功能障碍。然而，患者却 因祸得福 ，因为注入患者体内的这种细胞增殖能力更强、抗癌能力更强、活得也更久，最终患者也因此实现了临床治愈。

不过，意外往往充满了不确定性，有好的一面，就会出现坏的一面。仅仅4个月之后，Melenhorst和June团队又在《自然 医学》上发表了一篇让人震惊的研究论文[2]。这一次，在制作CAR-T细胞时，意外地将CAR整合到癌细胞基因组中，形成了 CAR-癌细胞 ，导致患者最终因癌症复发而死亡。

近日，由纪念斯隆-凯特琳癌症中心Sham Mailankody领衔的研究团队，在顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》发表了一个罕见的病例报道[3]。他们在一例接受CAR-T治疗后继发CD4阳性T细胞的患者肿瘤组织中，首次发现了CAR整合到T细胞抑癌基因TP53中的现象，并推测这个现象是继发T的驱动因素之一。

▲论文首页截图

研究报道的是一名72岁女性患者，她因患难治性/复发性，接受了自体BCMA特异性CAR-T细胞（ciltacabtagene autoleucel）治疗。患者在输注CAR-T细胞的一个月之后，实现了微小残留病灶（MRD）阴性的完全缓解。

然而，在CAR-T细胞输注约2个月之后，患者却出现了持续恶心、呕吐、厌食和难治性水样非血性腹泻，最终住院治疗。不过，患者没有发现感染的迹象，腹部和盆腔的CT扫描也未发现任何临床上明显的异常；上消化道内镜和柔性乙状结肠镜检查，在食道、胃、近端和整个结肠中也没有发现明显异常（两次检查均获得了活检样本）。

组织活检的结果显示，可能是一种不明原因的介导的小肠结肠炎。因此，患者又接受了多种治疗方案的治疗。在治疗后，患者的食欲有所改善，腹泻次数也减少了，甚至有望出院；然而，在出院前不久，患者出现败血症，最终因此死亡。

▲患者就医历程

也就是说，医生并不知道患者的真正死因。不久之后，医院里搭建了检测样本中ciltacabtagene autoleucel的CAR构建体的液滴式数字PCR平台，研究人员又借助于这个平台，从患者的十二指肠活检样本中检测到了高丰度的CAR。

这一发现引起了Mailankody团队的注意。于是，他们又重新启动了病理检测。检测结果显示，患者的死因可能是消化道惰性CD4阳性T细胞淋巴瘤或淋巴增生性疾病。在分析TCR序列之后，发现TCR V 11-02克隆占到了83.59%。值得注意的是，这个克隆在CAR-T细胞输注之前不存在，在输注之后，在外周血中的占比从第28天的0.01%，发展到第74天的16.99%。不难看出，这个CAR-T细胞克隆在患者体内大量扩增。

在分析CAR在T细胞基因组中插入位点时，发现了两个显性位点：一个是TP53基因的第一个内含子，插入频率为29%；另一个是TANGO2基因的第一个内含子，插入频率为23%。TP53我们都熟悉，是大名鼎鼎的抑癌基因，在检测组织样本中p53表达情况时，研究人员也发现，约90%的T细胞p53蛋白表达较弱或不表达；而TANGO2虽然也有CAR插入，但是转录和表达没有受到影响，此外，也没有研究发现它与癌症有关。

▲分子检测结果

很显然，CAR插入到TP53基因中，抑制了抑癌基因的表达，可能就是驱动T细胞淋巴瘤的关键原因。不过，Mailankody团队在分析58名接受CD19靶向CAR-T细胞治疗的患者数据之后，也在TP53基因中发现了19个独特的整合位点，但没有一个与T细胞的克隆扩增相关，这表明仅TP53的单等位基因整合，可能不足以将CAR-T转化为恶性细胞。

于是，Mailankody团队又分析了T细胞中的基因突变情况，发现JAK-STAT通路的负调控因子SOCS1（抑癌因子）的S206F突变，随着输注时间的推移，逐渐增加，且在时间上与TCR V 11-02克隆相吻合。此外，免疫组化分析也证实JAK-STAT通路被激活，而且这名患者在使用JAK2抑制剂芦可替尼（ruxolitinib）治疗后，继发的临床症状明显好转。

▲SOCS1突变浮出水面

基于以上研究数据，Mailankody团队认为，对于这位患者而言，CAR-T细胞输注后可检测到的SOCS1基因突变，以及CAR与TP53基因的整合，可能共同导致了CAR-T治疗后继发的CAR阳性T细胞淋巴瘤的发生。

我们稍微理一下推理逻辑：CAR插入TP53基因，导致这个抑癌基因表达下调，赋予了CAR-T细胞恶变的潜能；而SOCS1基因突变，会激活JAK-STAT信号通路，进一步推动CAR-T细胞恶性转化；最终表现就是TCR V 11-02克隆飙升，导致患者死亡。当然，背后的分子机制，还有待进一步研究证实。

总的来说，虽然Mailankody团队只报道了一个病例的分析数据，但是它为插入突变是CAR-T细胞治疗后继发T细胞淋巴瘤的诱因，提供了支撑。更重要的是，它也提醒临床研究人员，要进一步优化CAR的整合方式，并做好CAR-T细胞疗法的长期安全性监测。

参考文献：

[1].Fraietta JA, Nobles CL, Sammons MA, et al. Disruption of TET2 promotes the therapeutic efficacy of CD19-targeted T cells. Nature. 2018;558(7709):307-312. doi:10.1038/s41586-018-0178-z

[2].Ruella M, Xu J, Barrett DM, et al. Induction of resistance to chimeric antigen receptor T cell therapy by transduction of a single leukemic B cell. Nat Med. 2018;24(10):1499-1503. doi:10.1038/s41591-018-0201-9

[3].Perica K, Jain N, Scordo M, et al. CD4+ T-Cell Lymphoma Harboring a Chimeric Antigen Receptor Integration in TP53. N Engl J Med. 2025;392(6):577-583. doi:10.1056/NEJMoa2411507

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