Cell:新研究表明八种精神疾病具有相同的遗传原因 |
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精神疾病经常重叠,可能使变得困难。比如,抑郁和焦虑可以共存并共享症状。还比如,精神分裂症和神经性厌食症。自闭症和注意力缺陷/多动障碍也是如此。但是,为什么呢?
生活经历、环境和遗传都会影响精神疾病,但其中很大一部分归结为人类遗传学上的变异。在过去的几年里,精神遗传学领域的科学家们发现,有一些共同的遗传线索可能会关联并导致共存的精神疾病。
2019年,哈佛大学精神病学基因组学联盟和北卡罗来纳大学医学院的研究人员在基因组中发现了136个与8种精神疾病相关的 热点 (Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.11.020)。其中,109个热点在多种疾病中共享,即具有 多效性(pleiotropic) 。然而,当时尚不清楚这些热点内的遗传变异与仅在一种疾病中起作用的遗传变异有何不同。
如今,在一项新的研究中,北卡罗来纳大学神经科学中心遗传学系副教授Hyejung Won博士、精神病学与遗传学杰出教授Patrick Sullivan医学博士及其同事们成功地将遗传变异的功能后果分为两组。他们的研究结果表明多效性变异可能是治疗的最佳靶点,因为它们在发育中的作用更广,对变化更敏感。
相关研究结果于2025年1月22日在线发表在Cell期刊上,论文标题为 Massively parallel reporter assay investigates shared genetic variants of eight psychiatric disorders 。
Won说, 多效性传统上被视为一个挑战,因为它使精神疾病的分类变得复杂。然而,如果我们能够了解多效性的遗传基础,它可能会使我们能够开发针对这些共享遗传因素的治疗方法,从而有助于用一种共同的疗法治疗多种精神疾病。
人类基因组充当身体的操作手册,其中包含帮助我们从单个细胞发育成完整人的指令。然而,每个人的遗传基础都是独一无二的。人类基因组中有一些特定区域容易发生遗传变异。
特定的遗传变异会影响生物过程,如蛋白过量生产或突触形成改变,从而影响大脑发育并导致精神疾病。幸运的是,科学家们拥有追踪这些变异并了解更多疾病起源的工具。
识别有因果关系的遗传变异
2019年,来自哈佛大学精神病学基因组学联盟和北卡罗来纳大学医学院的一个国际研究小组对八种精神疾病进行了全基因组关联研究():自闭症谱系障碍、注意力缺陷/多动障碍(ADD)、精神分裂症、双相情感障碍、重度、图雷特综合征、强迫症(OCD)和神经性厌食症,以更好地了解不同精神疾病之间的共同遗传基础。
此前的分析显示,人类基因组上有136个 热点 ,对八种精神疾病中的一种或多种有因果关系。其中,109个热点在一种以上的精神疾病中是相同的。
在这项新的研究中,Won、Sullivan及其同事们希望从这136个 热点 中嵌入的遗传变异中获取更多信息。他们使用一种强大的称为称为大规模平行报告分析(massively parallel reporter assay)的技术,试图确定哪些致病变异可能干扰基因调控。
基因调控控制着蛋白在体内产生的方式和时间,使微型机器能够在体内执行各种功能。如果某些遗传变异干扰了这一重要过程,那么科学家们可以利用这些信息来定位感兴趣的遗传变异,并将其用作治疗的新靶点。
这些作者首先从136个 热点 中提取了所有17841个遗传变异,并将其插入人类神经细胞中,以观察它们在生命系统中的作用。在对这些变异进行大规模平行报告分析后,他们发现17841个遗传变异中有683个对基因调控有可测量的影响。
多效性变异与疾病特异性变异
这些作者随后将这683个变异分为两组:在多种疾病中共享的变异(即多效性变异)和单一疾病特有的变异(即疾病特异性变异)。在将它们分为不同类别后,他们采用了一种经过验证的科学方法:比较和对比。
与疾病特异性变异相比,多效性变异更活跃,对变化更敏感。他们指出,与疾病特异性变异相比,多效性变异在大脑发育过程中的活跃时间要长得多。这种更长时间的活动表明,多效性变异可能影响神经发育的多个阶段,并可能导致各种可观察到的特征和疾病。
此外,受这些多效性变异影响的基因似乎对变化更敏感,这意味着这些基因的破坏可能会对人类健康产生更大的影响。
Won说, 这些基因产生的蛋白也与其他蛋白高度相关。特别是这些蛋白的变化可能会波及整个网络,从而潜在地对大脑产生广泛的影响。
这些发现标志着朝着理解遗传学如何导致精神疾病共同症状迈出了重要一步。靶向这些多效性变异及其相关基因和途径,可能为同时治疗多种疾病铺平道路。( 100yiyao.com)
参考资料:
Sool Leeet al. .Cell, 2025, doi:10.1016/j.cell.2024.12.022.
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