Nature：慢性疼痛治疗新靶点——SLC45A4

来源：生物世界 2025-09-10 11:35

该研究证实，SLC45A4 是一种编码神经元多胺转运体的疼痛基因，其基因突变与人类慢性疼痛风险密切相关，缺乏 SLC45A4 蛋白的小鼠表现出正常的机械力敏感性。

慢性疼痛影响着大约五分之一的成年人，对有着重大的负面影响，并带来严重的社会经济后果。实际上，若将所有疼痛状况都考虑在内，慢性疼痛是全球致残的首要原因。遗憾的是，由于疗效不佳和耐受性差，目前的慢性疼痛治疗方法往往不够理想。慢性疼痛的分子成因尚未完全明确，不过痛觉感受器（nociceptors）兴奋性增强以及它们所投射的中枢疼痛感受通路是导致疼痛敏感化状态的重要因素。

多胺是具有关键调控作用的代谢物，在转录、翻译、细胞信号转导和细胞自噬过程中发挥着重要作用。它们与多种神经系统疾病有关，包括中风、癫痫和神经退行性疾病，并且可以通过与离子通道的相互作用来调控神经元的兴奋性。多胺还与疼痛有关，在人类持续性疼痛状态下其水平会发生改变，并且在动物模型中能调控疼痛行为。然而，神经系统中的多胺转运机制，目前仍不清楚。

近日，牛津大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Nature上发表了题为：SLC45A4is a pain gene encoding a neuronal polyamine transporter的研究论文。

该研究证实，SLC45A4是一种编码神经元多胺转运体的疼痛基因，其基因突变与人类慢性疼险密切相关，缺乏SLC45A4蛋白的小鼠表现出正常的机械力敏感性，但对有害的热和致痛剂引起的持续性疼痛敏感度降低。这一发现为慢性疼痛的治疗带来了新靶点。

内源性代谢物多胺类物质，包括腐胺（Put）、精胺（Spm）和亚精胺（Spd），被认为与慢性疼痛有关。它们是普遍存在的聚阳离子烷基胺，在核酸的合成与稳定、细胞信号传递（包括应激反应）及生长中发挥重要作用，但也能调控离子通道功能。在炎症和等疼痛状态下，血清和组织中的多胺水平会升高。将多胺注射到啮齿动物的足底或脊髓鞘内间隙可引发疼痛行为，而抑制其合成则可减轻炎症性疼痛。

然而，目前尚不明确多胺的具体作用方向或作用部位，也不清楚如何通过治疗干预获得最佳效果。多胺对离子通道的调控作用高度依赖其位置（细胞内或细胞外），因此理解这些代谢物的运输方式对于确定其对神经元功能的影响至关重要。此外，过量多胺具有毒性，细胞必须严格控制其稳态以维持正常功能；但机体如何实现这一点仍不明确。

迄今为止，研究人员仅鉴定出细胞内的多胺转运系统，包括与相关的溶酶体多胺转运蛋白ATP13A2，以及囊泡多胺转运蛋白ATP13A3和SLC18B1，而质膜多胺转运系统的组成，目前仍然未知。

在这项新研究中，研究团队发现，SLC45A4基因编码一种质膜多胺转运体蛋白，该蛋白在人类群体中与慢性疼痛存在遗传关联，这为解析多胺生物合成与神经元兴奋性之间的调控网络提供了新的突破口。

具体来说，研究团队对英国生物样本库（UK Biobank）中慢性疼痛强度进行了全基因组关联研究（），发现疼痛强度与定位在SLC45A4基因位点的突变之间存在显著关联。

研究团队进一步证实，在小鼠的神经系统中，Slc45a4在背根神经节内的所有感觉神经元亚型中均有丰富的表达，包括痛觉感受器（nociceptors）。细胞实验表明，SLC45A4是一种选择性质膜多胺转运蛋白，冷冻电镜（cryo-EM）结构解析揭示了其调控域以及多胺识别的基础。缺乏SLC45A4蛋白的小鼠表现出正常的机械力敏感性，但对有害的热和致痛剂引起的持续性疼痛敏感度降低，这与 C 型多模式痛觉感受器的兴奋性降低有关。

总的来说，这些研究结果证实了SLC45A4 是定位于神经元质膜的多胺转运，其基因突变与人类慢性疼痛风险密切相关，SLC45A4 可能是调控热痛觉和化学痛觉感知，同时保持机械力敏感性的疼痛治疗的潜在新靶点。

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