长寿为什么能“遗传”？Science最新：溶酶体发出的表观遗传信号，可通过组蛋白传给四代

来源：100医药网 2025-09-30 09:29

研究证明，组蛋白可以携带表观遗传信号在细胞间“旅行”——从肠道体细胞到生殖细胞，再传递给后代。

霍华德-休斯医学研究所珍妮莉亚研究园区的 Meng Wang 团队在《科学》杂志发表的最新研究中，揭开了跨代传递的神秘机制：通过调控秀丽隐杆线虫溶酶体中的关键分子，不仅能让线虫自身寿命延长高达 60%，这种特质还能通过表观遗传方式传递给后代，甚至持续到第四代(T4)。更关键的是，这一过程不依赖 DNA 序列改变，而是通过组蛋白从体细胞到生殖细胞的 跨界运输 实现的。

研究团队最初发现，在肠道中过表达溶酶体酸性脂肪酶 LIPL-4（一种能促进溶酶体脂解的关键酶）的转基因线虫（lipl-4 Tg），寿命显著延长。当他们将这种长寿线虫与野生型线虫杂交，清除转基因的直接影响后，意外观察到：即使是第三代(F3)，即(T2)代的野生型后代，其寿命仍比普通野生型线虫长 18%（图 1A）。这意味着，LIPL-4 诱导的长寿效应并非局限于个体本身，而是以某种 记忆 形式传递给了子代。

为找到这种 记忆 的载体，团队聚焦表观遗传变化 这类不改变 DNA 序列、却能调控基因表达的化学修饰。通过对比 lipl-4 Tg 线虫与野生型线虫的组蛋白修饰水平，他们发现：长寿线虫体内组蛋白 H3 第 79 位赖氨酸的二甲基化（H3K79me2）和三甲基化（H3K79me3）水平显著升高，而其他常见组蛋白修饰（如 H3K4me3、H3K9me2）并无明显变化（图 1B-D）。进一步的染色质共沉淀测序（ChIP-seq）显示，H3K79me2/me3 的升高广泛分布在基因组中，尤其集中在基因转录起始位点（TSS）上下游 1kb 区域（图 1E-H），提示这种修饰可能通过激活特定基因表达调控长寿。

图1：溶酶体脂肪分解导致寿命和H3K79甲基化的跨代遗传

深入分析后，团队锁定了一个关键靶基因 his-71，它编码组蛋白变体 H3.3。与普通组蛋白 H3 不同，H3.3 无需依赖 DNA 复制就能整合到染色质中，且更容易发生 K79 位甲基化。在 lipl-4 Tg 线虫的肠道中，his-71 的转录水平显著上调，而其他 H3.3 家族基因（如 his-69、his-70）或 canonical H3 基因的表达则无明显变化。更重要的是，当敲除所有 H3.3 变体或单独敲除 his-71 后，lipl-4 Tg 线虫的寿命延长效应几乎完全消失（从 +35% 降至 -1%，从 +53% 降至 +13%），而敲除其他 H3.3 基因则无此影响。这表明，H3.3 变体 HIS-71 是溶酶体脂解与长寿之间的关键纽带。

揭示遗传机制

那么，肠道中产生的 HIS-71 如何影响生殖细胞，进而传递给后代？

通过构建肠道特异性表达 FLAG 标签 HIS-71 的转基因线虫，团队用免疫荧光技术观察到：肠道合成的 HIS-71::3 FLAG 能通过卵黄蛋白（vitellogenins）和其受体 RME-2 的运输系统，进入生殖细胞的卵母细胞中。当用 RNAi 干扰 rme-2 或卵黄蛋白基因时，卵母细胞中的 HIS-71 信号显著减弱，甚至消失；同时，HIS-71 从肠道到生殖细胞的运输被阻断后，lipl-4 Tg 线虫的长寿效应也无法传递给子代。这证明，HIS-71 的 跨界运输 是长寿跨代传递的核心步骤 它像一位 信使 ，将体细胞中溶酶体激活的信号带入生殖细胞，为后代的长寿埋下 伏笔 。

生殖细胞中的 HIS-71 还需要进一步修饰才能发挥作用。团队发现，秀丽隐杆线虫生殖细胞中特有的组蛋白甲基转移酶 DOT-1.3（H3K79 甲基化的关键催化酶），在这一过程中不可或缺。DOT-1.3 仅在生殖细胞中表达，当通过 RNAi 特异性敲低生殖细胞中的 dot-1.3 时，lipl-4 Tg 线虫的寿命延长效应减少约 30%，且 H3K79me2/me3 水平显著下降；反之，在生殖细胞中过表达 dot-1.3，不仅能直接延长线虫寿命，其后代（T2代）的寿命也延长 16%。更关键的是，若将 HIS-71 的第 79 位赖氨酸突变为无法甲基化的丙氨酸（HIS-71 (K79A)），即使在生殖细胞中过表达，也只能让寿命延长 9%，远低于野生型 HIS-71 的 20% 以上延长效果。这说明，DOT-1.3 介导的 HIS-71 K79 甲基化，是长寿信号在生殖细胞中 生效 并跨代传递的关键环节。

图2：肠道His-71及其向生殖系的转运有助于跨代长寿

值得注意的是，这种溶酶体-表观遗传调控通路并非仅由 LIPL-4 激活，还广泛参与其他长寿相关的代谢信号。例如，当敲低 raga-1（编码调控溶酶体 mTORC1 活性的关键蛋白，mTORC1 抑制是已知的长寿机制）时，线虫体内 his-71 的转录同样上调，H3K79me2 水平升高，且这种长寿效应也能传递给子代 而敲除 his-71 或 dot-1.3 后，raga-1 敲低带来的长寿效应就会消失。类似地，将 AMPK（一种能量感知蛋白）锚定到溶酶体上（aak-2 lyso-Tg）激活其功能，也能通过上调 his-71 和 H3K79 甲基化，让长寿效应传递给子代。

更贴近生理场景的是，团队发现禁食也能激活这一通路。当线虫在 L1 幼虫期经历 6 天饥饿后，其成年后的寿命延长 19%；而在 his-71 或 dot-1.3 敲除的线虫中，这种 饥饿诱导的长寿 几乎完全消失。进一步研究显示，禁食会诱导 lipl-4 的转录上调，进而激活 his-71 表达和 H3K79 甲基化 若敲除 lipl-4，禁食就无法再诱导 his-71 上调。这表明，溶酶体通过表观遗传调控跨代长寿的机制，可能是生物应对环境压力（如饥饿）、传递生存优势的进化策略。

人们过去认为遗传信息只存在于细胞核的 DNA 中，但我们的研究证明，组蛋白可以携带表观遗传信号在细胞间 旅行 从肠道体细胞到生殖细胞，再传递给后代， Meng Wang 总结道， 这不仅解释了长寿如何跨代传递，更为理解环境压力（如不良、代谢变化）的跨代效应提供了全新机制。 未来，这一发现可能为抗研究提供新方向：通过调控溶酶体功能或 H3K79 甲基化，或许能在不改变基因的前提下，帮助生物获得更持久的健康与长寿优势。（100yiyao.com）

参考文献：

Qinghao Zhang et al, , Science (2025). DOI: 10.1126/science.adn8754.

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