Nature：揭示致幻剂药物与血清素受体相互作用从而产生潜在治疗性效益的分子机制

来源：100医药网 2024-05-12 14:23

本文研究揭示了靶向作用5-HT1A的致幻剂和治疗性药物的分子机制，有望未来促进开发新型药物来治疗人类神经精神疾病。

诸如麦角酸酰二乙氨（LSD，lysergic acid diethylamide）和裸盖菇素（psilocybin）等迷幻物质能展现出治疗多种神经精神疾病的潜力。近日，一篇发表在国际杂志Nature上题为 Structural pharmacology and therapeutic potential of 5-methoxytryptamines 的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究揭示了一类致幻剂（psychedelic drugs）结合并激活血清素受体从而给神经精神疾病（和焦虑症）患者产生潜在治疗效益背后的分子机制。

文章中，研究者Audrey Warren说道，特定的致幻剂或能与大脑中名为5-HT1A的血清素受体家族成员相互作用，从而在动物模型中就能产生一定的治疗效益。诸如LSD和裸盖菇素等致幻剂目前已经进入了相应的临床试验，且已经取得了有希望的初步研究结果，尽管研究人员尚无法理解其如何与大脑中不同的分子靶点结合从而来诱发一定的治疗效益。研究人员首先揭示了诸如5-HT1A的血清素受体如何调节机体致幻经历的主观效应，并在临床所观察到的治疗解决中扮演着潜在的重要角色。

LSD和5-MeO-DMT（一种在科罗拉多河蟾蜍分泌物中发现的致幻物质）能通过血清素受体5-HT2A来介导致幻效应，尽管这些药物也能激活5-HT1A，而5-HT1A是一种有望治疗抑郁症和焦虑症的有效治疗性靶点。研究人员通过联合研究在细胞信号实验和冷冻电镜下合并并测试了5-MeO-DMT衍生物，旨在识别出最有可能促使药物激活5-HT1A 而不是5-HT2A的化学组分。

揭示致幻剂药物与血清素受体相互作用从而产生潜在治疗性效益的分子机制

图片来源：Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07403-2

研究者表示，名为4-F, 5-MeO-PyrT的化合物是该系列中最具5-HT1A选择性的化合物，随后他们在抑郁症小鼠模型中测试了这种先导化合物，结果发现，4-F, 5-MeO-PyrT具有一定的样效应，且能有效通过5-HT1A来介导。Daniel Wacker博士解释道，我们能对5-MeO-DMT/血清素支架进行微调从而获得5-HT1A界面的最大活性和5-HT2A的最小活性。

相关研究结果表明，5-HT2A不仅能调节源于致幻剂的行为影响，还能在很大程度上促进其治疗潜力；实际上，研究人员对5-MeO-DMT所产生的强大贡献感到非常惊讶，目前该药物正在多项抑郁症临床试验中进行测试，他们认为这项研究或能更好地帮助理解设计多种受体类型的致幻剂的复杂药理学机制。事实上，基于这项突破性的研究发现，研究人员希望能尽快设计出不具有当前药物致幻特性的新型致幻衍生药物，他们发现，最具5-HT1A选择性的5-MeO-DMT类似物（先导化合物）或许会在没有5-HT2A相关的幻觉情况下展现出一定的抗抑郁效应。

研究人员的另一项近期目标就是调查5-MeO-DMT在临床前抑郁症模型中的影响（考虑到致幻药物的研究限制，涉及5-MeO-DMT衍生物的研究仅限于动物模型）。研究者Warren强调，如今我们已经证明，致幻剂具有能跨越多种不同受体类型的复杂生理学效应，我们准备基于当前研究结果开发出治疗一系列心理健康障碍的改进型疗法。

综上，本文研究揭示了靶向作用5-HT1A的致幻剂和治疗性药物的分子机制，有望未来促进开发新型药物来治疗人类神经精神疾病。（100yiyao.com）

参考文献：

Warren, A.L., Lankri, D., Cunningham, M.J.et al..Nature (2024). doi：10.1038/s41586-024-07403-2

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