Nat Aging：揭示压力和衰老所致的肝脏损伤如何被逆转？

来源：100医药网 2024-07-03 14:11

本文研究结果表明，抑制铁死亡能促使衰老小鼠的肝脏转录组转向年轻小鼠的状态，并能逆转衰老加速的肝脏损伤，从而就能确定铁死亡时一种可处理且保守的年龄相关组织退化的特殊机制。

尽管肝脏是人体内最具复原力的器官之一，但其仍然容易受到压力和衰老的影响，从而导致疾病发生、严重疤痕和肝功能衰竭。近日，一篇发表在国际杂志Nature Aging上题为 Aging promotes metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease by inducing ferroptotic stress 的研究报告中，来自杜克大学等机构的科学家们通过研究发现了一种让时间倒流且恢复肝脏功能的方法。

通过利用小鼠和来自人体的肝脏组织进行实验，研究人员揭示了衰老过程如何促进某些肝细胞发生死亡，随后他们利用了一种实验性的药物逆转了动物体内的这一过程，相关研究结果有望给数百万患有某种程度肝脏损伤的人群带来一定的治疗希望。肝脏衰老的原因包括高、肥胖、和其它因素所造成的代谢压力等。

医学博士Anna Mae Diehl说道，衰老至少部分是可逆的，你永远不会因为年龄太大而变得更好；这项研究中，研究人员开始着手理解非酒精性肝脏疾病如何转化为，在这种情况下，疤痕会导致肝脏器官衰竭。对于被为非酒精性肝脏疾病（一种代谢相关的脂肪变性肝脏疾病，MASLD）患者而言，衰老是引起肝硬化发生的关键风险因素，全球大约有三分之一的成年人都患有这种MASLD。

通过研究小鼠的肝脏组织，研究人员识别出了一种与衰老小鼠肝脏不同的基因特征，相比年轻小鼠的肝脏而言，衰老小鼠机体的器官拥有丰富的基因，这些基因能被激活从而引起肝细胞（肝脏中的主要功能性细胞）的退化。研究者发现，衰老会促进肝细胞发生一种称之为 铁死亡 （ferroptosis，依赖于铁离子）的程序性细胞死亡，而代谢压力则会放大这种死亡程序，从而增加肝脏损伤。

揭示压力和衰老所致的肝脏损伤如何被逆转

图片来源：Nature Aging (2024). DOI:10.1038/s43587-024-00652-w

理解了衰老小鼠机体肝脏的遗传特征后，研究人员分析了人类机体的肝脏组织，结果发现，被诊断为肥胖和MASLD的患者机体的肝脏就携带这种特征，而且其疾病越严重，这种特征的信号就越强。重要的是，MASLD患者机体肝脏中的关键基因会被高度激活从而通过铁死亡来促进细胞死亡，研究者表示，或许有一些东西可以阻断这一过程，他们再次以衰老小鼠作为研究对象，他们给予衰老和年轻小鼠喂食会让其患上MASLD的饮食，随后给予一半动物服用安慰剂药物，另一半则服用能抑制细胞死亡通路的药物 Ferrostatin-1。

经过治疗后分析，利用Ferrostatin-1治疗的小鼠机体的肝脏在生物学上看起来与年轻健康的肝脏一样，即使是那些一直摄入诱导疾病饮食的衰老小鼠也一样。研究者Diehl说道，这一研究结果对于我们而言或许非常有希望，这就好像是让衰老小鼠吃汉堡和薯条，而我们让其集体肝脏像吃汉堡和薯条的年轻小鼠一样。此外研究人员还分析了肝脏中的铁死亡过程如何影响其它器官的功能，这些器官往往会随着MASLD的进展而受损；利用遗传标记物就能区分疾病和健康的心脏、肾脏和胰腺组织，这就表明，受损的肝脏会放大其它组织中的铁死亡压力。

研究者指出，衰老会通过产生铁死亡压力来加速非酒精性肝脏疾病的进展，而通过减少这种影响，他们就能逆转机体肝脏的损伤。综上，本文研究结果表明，抑制铁死亡能促使衰老小鼠的肝脏转录组转向年轻小鼠的状态，并能逆转衰老加速的肝脏损伤，从而就能确定铁死亡时一种可处理且保守的年龄相关组织退化的特殊机制。（100yiyao.com）

参考文献：

Du, K., Wang, L., Jun, J.H.et al..Nat Aging (2024). doi：10.1038/s43587-024-00652-w

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