2019年9月Science期刊不得不看的亮点研讨

在一项新的研讨中，为了探求mRNA润饰m6A在宿主对病毒沾染作出的反响中的感化，来自中国北京协和医学院、南开年夜学、西湖年夜学、中国医学迷信院根底医学研讨所和第二军医年夜学的研讨人员检测了受病毒沾染的宿主细胞中的m6A程度。在小鼠原代腹膜巨噬细胞蒙受RNA病毒VSV（vesicular stomatitis virus, 水疱性口炎病毒）沾染时代，总RNA中的m6A程度先开端降低，随后降低，而且随同着病毒载量的上升和随后降低。他们接着对m6A甲基转移酶复合物（METTL3、METTL14和WTAP）和m6A去甲基酶（ALKBH5和FTO）停止了RNAi介导的功效性挑选，成果发明敲低ALKBH5最年夜水平地下降VSV RNA程度，随后应用4种自力的siRNA对这一点停止了验证。当蒙受表达重组GFP（绿色荧光卵白）的VSV病毒（下称GFP-VSV）沾染时，小鼠巨噬细胞系RAW264.7中经过CRISPR-Cas9完成的ALKBH5敲除也下降了细胞内病毒的发生。相干研讨成果揭橥在2019年9月13日的Science期刊上，论文题目为“N6-methyladenosine RNA modification–mediated cellular metabolism rewiring inhibits viral replication”。论文通信作者为曹雪涛（Xuetao Cao）院士。
宿主细胞毁坏ALKBH5介导的RNA m6A去甲基化来克制病毒复制。图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aax4468。 他们证明在蒙受病毒沾染后，9个次要的代谢相干基因在缺少ALKBH5的巨噬细胞中明显下调或上调。在这些基因中，基因OGDH（编码α-酮戊二酸脱氢酶）是最明显下调的基因。ALKBH5缺少或病毒克制都可明显下调OGDH表达。在分歧类型的RNA病毒或DNA病毒沾染后，OGDH表达也遭到下调，然则对TLR配体安慰作出的反响中，依然坚持不变。再者，人们之前已报道，在蒙受人类年夜风行性病毒沾染后，OGDH表达遭到克制。对这9个代谢相干基因停止功效性挑选标明OGDH敲降最为强无力地克制病毒复制，而且随同着降低的IFN-β表达和对ALKBH5缺少的表型模仿。除了Scgb1a1敲降克制病毒复制的效率不如OGDH敲降之外，敲降其他的代谢基因不会发生如许的克制后果。其他未介入三羧酸轮回（TCA cycle）的候选基因并没有与这种进程中的OGDH产生穿插调理。此外，在人THP-1细胞中，OGDH敲降下降病毒复制和IFN-I表达。是以，克制代谢酶OGDH表达是宿主细胞中克制病毒机制的一个通用机制。
靶向代谢组学剖析标明OGDH缄默改动了遭到病毒沾染的巨噬细胞中的几种主要的代谢两头产品的程度。程度降低的代谢两头产品之一是已知可以增进病毒复制的天冬氨酸，这与之前报道的OGDH缄默会耗尽天冬氨酸相分歧。衣康酸（itaconate）是病毒沾染后OGDH遭到缄默的巨噬细胞中最明显下调的代谢两头产品之一。衣康酸由作为TCA轮回的两头产品之一的顺-乌头酸（cis-aconitate）转化而来，它在OGDH遭到缄默的巨噬细胞中的程度也降低了。作为脂多糖处置的巨噬细胞中的最丰厚的代谢产品，衣康酸经过调理线粒体呼吸感化和代谢重塑或许经过KEAP1烷基化激活Nrf2而发扬着抗炎感化。但是，衣康酸在调理病毒复制中的感化依然未知。应用细胞浸透性的衣康酸衍生物衣康酸二甲酯（dimethyl itaconate, DMI）处置缺少ALKBH5的巨噬细胞可以剂量依附性地解救病毒复制。另一种细胞浸透性的衣康酸衍生物衣康酸4-辛基酯（4-octyl itaconate）强效地解救了病毒复制。衣康酸4-辛基酯也在OGDH遭到缄默的巨噬细胞中解救了病毒复制，并以剂量依附性的方法增进病毒复制。
终上所述，在这项新的研讨中，这些研讨人员说明了宿主细胞经过减弱ALKBH5的去甲基化活性积极地对病毒沾染作出反响，这会招致添加的OGDH mRNA衰减和降低的OGDH卵白表达，从而对细胞代谢形态停止重编程而使得宿主对病毒沾染发生不依附于IFN-I的抵御力。降低的OGDH表达限制了三羧酸轮回并削减病毒复制所需的衣康酸的发生，因此限制了宿主细胞中的病毒沾染。他们以为m6A RNA润饰和代谢重编程之间经过ALKBH5-OGDH-衣康酸门路停止的攀谈对细胞经过与后天反响有关的代谢重编程抵挡入侵的病原体供给了机制上的新见地。判定宿主-病毒互相感化中的细胞代谢物有助于更好地舆解病毒沾染进程，并有助于肯定潜在靶标以便停止干涉。这项新的研讨标明OGDH和衣康酸以一种不依附于后天免疫反响的方法增进病毒复制，并提出经过靶向OGDH-衣康酸代谢反响来掌握病毒沾染性疾病。
4.
doi:10.1126/science.aax1971
在一项新的研讨中，来自美国宾夕法尼亚年夜学等研讨机构的研讨人员初次具体描绘了植物胚胎发育进程中每个细胞是若何变更的。他们应用了新兴的单细胞生物学范畴的最新技巧来剖析秀丽隐杆线虫胚胎中的细胞。相干研讨成果于2019年9月5日在线揭橥在Science期刊上，论文题目为“A lineage-resolved molecular atlas of C. elegans embryogenesis at single-cell resolution”。论文通信作者为宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院的John I. Murray、宾夕法尼亚年夜学文理学院的Junhyong Kim和华盛顿年夜学的Robert Waterston。 医药网新闻