立异零碎延伸基因电路寿命 无望最年夜化溶瘤细菌的抗癌效率

在过来二十年里，分解生物学家曾经开辟出庞杂的基因电路来掌握单个细胞的运动，但跟着工夫的推移，这种零碎弗成防止地会因为招致掉控渐变的退化选择压力而掉去功效。

现有处理办法包含将重组元件整合到宿主基因组中和应用质粒波动元件，分解“杀伤开关”或分解氨基酸。固然波动元素可以延伸感化工夫，然则退化将弗成防止地使波动元素掉效。

近日，加州年夜学圣地亚哥分校的研讨人员开辟了一种可以让基因电路继续更长工夫的新办法，他们称之为“石头铰剪布(rock-paper-scissors)”，其奇妙在于用另一个携带基因电路的亚群“交换”一个携带基因电路的亚群，从而在坚持电路运转的同时，重置渐变时钟。该研讨中应用的基因电路恰是这个团队和其他团队正在积极开辟的新型癌症疗法的电路之一。相干结果于9月6日揭橥在威望期刊Science上。

该论文的通信作者、加州年夜学圣地亚哥分校生物工程学和生物学传授Jeff Hasty说：“我们曾经证实可以在不触及对立退化的情形下波动基因电路。一旦我们停滞在单个细胞层面上与退化作奋斗，我们就会发明，只需我们情愿，我们就能让一个代谢活泼的基因回路不断运转下去。”该论文的第一作者、加州年夜学圣地亚哥分校生物工程博士生Michael Liao表现：“作为分解生物学家，我们的目的是开辟基因电路，使我们可以应用微生物停止普遍的使用。

但是，明天的理想是，我们植入微生物的基因电路很轻易由于退化而掉效。无论是几天，几周，照样几个月，即便采取最好的电路波动办法，这也只是工夫成绩。一旦你掉去了基因电路的功效，你就别无他法，只能从头开端。我们的任务标明，还有另一条行进的路途，不只在实际上，并且在理论中。”假如新的办法可以针对性命零碎停止优化，那么对很多范畴都具有严重意义，包含癌症医治、生物修复以及有效卵白质和化学成分的生物临盆。

“石头铰剪布”

为了真正为渐变时钟树立一个“重置按钮”，研讨人员专注于微生物菌株之间的静态，而不是试图在单个细胞程度上坚持选择压力。他们的群落级工程零碎应用了三个年夜肠杆菌亚群和一个“石头铰剪布(rock-paper-scissors)”动力。这意味着“石头”菌株可以杀逝世“铰剪”菌株，但会被“布”菌株杀逝世。年夜多半已揭橥的任务偏向于存眷在单细胞程度上起感化的波动战略。固然个中一些办法在特定的医治情况中能够足够，然则退化决议了单细胞办法天然会在某些时分停滞任务。但是，因为石头铰剪布(RPS)零碎在群落层面起波动感化，而且它也可以与其它感化于单个细胞的零碎联合应用，是以它年夜年夜延伸了基因电路的功效寿命。

在RPS零碎的把持下，三种睁开了一场“腥风血雨”的奋斗，瞧中那酷炫的红蓝绿光，每一个闪耀都代表着性命的终结或持续！研讨人员应用微流体安装研讨了种群的静态，这些安装许可分歧亚种群之间的受控互相感化。他们还证实了在较年夜的系统中停止测试时，该零碎是稳健的。

抗癌神器——同步裂解回路

在2016年揭橥在Nature的一篇论文中，由Hasty引导的加州年夜学圣地亚哥分校的研讨人员和麻省理工学院的同事协作，发明了一种“同步裂解回路(SLC)”，可用于释放由内和四周积累的发生的抗癌药物。第一作者是其时加州年夜学圣地亚哥分校的在读研讨生M. Omar Din和前麻省理工学院博士后Tal Danino(现任哥伦比亚年夜学传授)。Hasty、Din和Danino是GenCirq的结合开创人，GenCirq是一家追求将这项及相干任务转移莅临床的公司。最新揭橥在Science的研讨中，加州年夜学圣地亚哥分校的研讨小组也将重点放在了同步裂解平台上。

【道理】因为“群体感应”功效也融入了基因电路，只要当定植到的细菌到达阈值密度时，SLC被激活。激活招致同步裂解，其以轮回方法掌握编码的医治剂(抗癌药物)的部分释放。在裂解之后，年夜约10%没有受影响的细菌种群又开端增加。当种群密度再次到达临界阈值(更多的“群体感应”)时，又一次的药物释放被触发，这个由研讨人员编码的SLC零碎被再次启动。裂解起到保持低程度的感化，以加强平安性。

本年7月， Tal Danino等人在顶级医学期刊Nature Medicine上揭橥的最新研讨显示，同步裂解技巧可用于对小鼠停止免疫医治。

Hasty说：“据我所知，他们是第一个证实在医治肿瘤中细菌药物的发生和递送可以改动免疫零碎以进击未医治肿瘤的办法。成果令人入神。“但是，挑衅在于，这种杀逝世癌症的基因回路，以及分解生物学家发明的其他基因回路，最终在细菌中停滞任务。祸首祸首是由退化进程驱动的渐变。Hasty说：“现实上，一些在中天然发展，我们可以对它们停止基因工程，使它们在体内发生并供给医治。但我们必需找到坚持基因电路运转的办法。我们还有好多任务要做，但我们展现了经过交流种群来坚持电路运转的战略，这是分解生物学向前迈出的一年夜步。”今朝的办法不限于本文的三菌株零碎，例如，各个微生物群可以各自被编程以发生分歧的药物，供给准确组合药物疗法医治癌症的潜力。Hasty表现，下一步将是将该办法与尺度波动办法相联合，并证实该零碎在活体植物模子中无效，“我们正在交融一个极端波动的药物递送平台，对疗法具有普遍的实用性”。(100yiyao.com）

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