Nature：提醒α

2019年10月7日讯/BIOON/---克制基因TP53（编码卵白）在年夜多半人类癌症中以及在70%以上的胰腺导管腺癌（PDAC）中产生渐变。野生型p53在细胞应激反响中积聚，并调理基因表达以改动细胞命运和阻拦发生。众所周知，野生型p53也可以调理细胞代谢门路，不外人们对p53依附性的克制癌症停顿的代谢变更依然知之甚少。

在一项新的研讨中，来自美国留念斯隆凯特琳癌症中间等研讨机构的研讨人员发明p53重塑癌细胞代谢，从而增进染色质和基因表达产生有利于保持癌变前细胞命运（premalignant cell fate）的变更。在源自觉生KRAS渐变的PDAC小鼠模子的癌细胞中恢复p53功效招致α-酮戊二酸（αKG）积聚，个中αKG也可作为一部门染色质润饰酶的专注性底物。相干研讨成果近期揭橥在Nature期刊上，论文题目为“α-Ketoglutarate links p53 to cell fate during tumour suppression”。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1577-5。 p53引诱了癌变前细胞分化特点性的转录法式，而且这种后果可经过添加细胞浸透性的αKG加以部门重现。作为一种αKG依附性染色质润饰，5-羟甲基胞嘧啶（5hmC）的程度降低随同p53触发的细胞分化，而5hmC程度降低则表征了从癌前病变到去分化的恶性病变的改变，这与Trp53的渐变有关。

经过克制酮戊二酸脱氢酶（oxoglutarate dehydrogenase, 一种介入三羧酸轮回的酶）来加强p53缺少的PDAC癌细胞中的αKG积聚，可以特异性地招致5hmC降低、肿瘤细胞分化和肿瘤细胞顺应性降低。相反，添加细胞内的琥珀酸（αKG依附性双加氧酶的一种竞争性克制剂）程度会使p53驱动的克制感化削弱。

这些数据标明αKG是p53介导的肿瘤克制的效应因子，而且αKG在p53缺点型肿瘤中的积聚可以驱动肿瘤细胞分化并抵御恶性停顿。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

John P. Morris IV et al. . Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1577-5.