Nature：提醒卵白BORIS是耐药性癌症发生的祸首祸首

2019年10月8日讯/100医药网BIOON/---在一项新的研讨中，美国研讨人员发明一种称为BORIS的卵白是某些儿童癌症的祸首祸首。这种卵白可以破解神经母细胞瘤基因组，招致在某些类型的医治后处于休眠形态的癌细胞清醒过去，从而惹起癌症复发。他们还发明这种卵白与其他几种癌症中的耐药性相干。相干研讨成果近期揭橥在Nature期刊上，论文题目为“BORIS promotes chromatin regulatory interactions in treatment-resistant cancer cells”。论文通讯作者为达纳-法伯癌症研讨所/波士顿儿童病院的Rani George博士。

图片来自Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1472-0。 发生耐药性

当细胞须要开启特定基因时，包裹我们DNA的长长的染色质纤维会构成环状构造。这些染色质环状构造让基因启动子和基因加强子靠得很近，从而使得一个基因或一组基因得以开启和表达。这项研讨发明，在神经母细胞瘤中，BORIS构成并锚定了新的环状构造，同时开启了很多基因，但不是以一种好的方法。

George说，“它调理着耐药性神经母细胞瘤细胞存活的基因的表达。”

儿童癌症能够特殊轻易遭到BORIS感化的影响。与成人癌症分歧的是，它们很少是由DNA渐变惹起的。相反，它们平日是因为表不雅遗传影响而发生的，包含改动染色质环状构造并对主要基因的表达停止润饰的身分。表不雅遗传身分也有助于耐药性的发生。

探求神经母细胞瘤耐药性

George和他的同事们开端用克制基因ALK产生的一种已知的可靶向渐变的药物处置人类神经母细胞瘤细胞，直到这些癌细胞对ALK克制剂发生耐药性为止。这些耐药性癌细胞具有添加的癌基因MYCN拷贝。作为一种癌基因，MYCN有助于驱动神经母细胞瘤、预示预后不良，然则它是不克不及直接靶向的。

为了更好地舆解这种耐药性的发生，这些研讨人员随后对药物敏感的、部门耐药性和完整耐药性的神经母细胞瘤细胞停止了单细胞RNA测序，以检查每种细胞形态下哪些基因开启和封闭。

他们发明当用ALK克制剂处置这些癌细胞时，有一些癌细胞退步到一种更为原始的形态，表达了很多自我更新因子。在这种形态下坚持休眠一段工夫后，它们开端清醒和增殖。这恰是BORIS呈现的时分。

发明BORIS

RNA测序标明从休眠形态清醒并又开端增殖的癌细胞正在发生年夜量的BORIS。这些癌细胞依然携带ALK渐变，并具有添加的MYCN癌基因拷贝。然则，这种癌症不再须要这些来发展。

George说：“这些癌细胞曾经退化出完整分歧的表型。它们与原始的神经母细胞瘤细胞完整分歧。渐变的ALK基因在卵白程度上不表达，并且即便这些癌细胞中有50到100个MYCN癌基因拷贝，然则它们也不表达。”

相反，在BORIS的驱动下，这些癌细胞表达了很多平日在晚期神经组织中不雅察到的因子。

George说，“我们发明神经母细胞瘤中BORIS的过度表达与患者预后不良有关。”

这些研讨人员持续研讨其他癌症中的基因表达。在尤文肉瘤、胶质母细胞瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌和卵巢癌中，复发性的耐药癌症中的BORIS表达高于低风险的癌症。

George和她的同事们现在开端寻觅靶向BORIS的办法。这项研讨供给了线索：鉴于一种称为BRD4的卵白与BORIS一路增进基因表达，克制BRD4卵白可以克制表达BORIS的神经母细胞瘤发展，并且这种克制水平要年夜于不表达BORIS的神经母细胞瘤。

比如侦察案件

乍看之下，BORIS似乎并不是一种能够的癌症靶标。在正常情况下，它仅在胚胎发育进程中表达，随后仅在睾丸和卵巢细胞中发明。然则，在越来越多的研讨中，它忽然呈现了，从而激发了有关它发扬什么感化的成绩。

George说：“我们发明了BORIS的一种以前未知的感化。”她是侦察小说的狂热读者，她将本人团队的研讨比作法医查询拜访。她说：“你从未疑惑的人能够就是祸首祸首。那么，你的义务就是向由你的同业构成的迷信‘陪审团’证明你的不雅点。”

虽然染色质环状构造的构成是出人意料之外的，然则这项研讨供给了新的线索，这些线索能够会在将来带来丰富的报答。（100医药网 100yiyao.com）

参考材料：

1.David N. Debruyne et al. . Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-1472-0.

2.Meet BORIS: Possible new culprit in drug-resistant cancer

https://medicalxpress.com/news/2019-09-boris-culprit-drug-resistant-cancer.html