Science：严重停顿！提醒基因Shisa7掌握着苯二氮平类药物的镇静神经感化

2019年10月20日讯/BIOON/---在1999年至2017年之间，在美国因过量服用安宁（Valium，又称为苯甲二氮，或地西泮）和其他苯二氮平类药物逝世亡的人数添加了10倍。多年以来，迷信家们不断以为，这些用于医治焦炙症、肌肉痉挛和睡眠妨碍的强效沉着剂单独地起着镇静神经的感化。现在，在一项新的研讨中，来自美国国度卫生研讨院（NIH）的研讨人员发明这种对这类药物及其影响的神经回路的意见能够必需改动。经过研讨小鼠，他们发明这能够须要一个“粘性”基因的协助，这个基因被定名为Shisa7。相干研讨成果揭橥在2019年10月11日的Science期刊上，论文题目为“Shisa7 is a GABAA receptor auxiliary subunit controlling benzodiazepine actions”。

在对小鼠的研讨中，NIH研讨人员发明基因Shisa7编码的卵白（绿色）能够经过附着到GABAA受体下去加强安宁和其他苯二氮平类药物的神经沉着感化，图片来自Lu lab, NIH/NINDS。

论文通信作者、美国国度卫生研讨院国度神经疾病与卒中研讨所（NINDS）研讨员Wei Lu博士说：“我们发明Shisa7在对克制性神经回路的调理和某些苯二氮卓类药物对神经回路活性的沉着感化中起着症结感化。我们愿望这些成果将协助迷信家们设计出更无效的医治办法，以医治由这些神经回路呈现成绩而惹起的各类神经零碎疾病和神经精力疾病。”

Lu试验室研讨了用来掌握突触的基因和分子。全部神经零碎中的神经元之间树立了数万亿个突触或许说通讯点。在这项新的研讨中，他的团队与美国国度卫生研讨院国度儿童安康与人类发育研讨所（NICHD）初级研讨员Chris J. McBain引导的一个研讨团队协作，研讨了依附于神经递质γ-氨基丁酸（GABA）来沉着神经的突触。当一个神经元释放出年夜量GABA分子时，这些分子随后很快就会相邻神经元外表上称为A型GABA（GABA type A, GABAA）受体的卵白检测到，这就是分歧神经元经过突触停止通讯的方法。

在这项研讨之前，人们曾以为苯二氮卓类药物独自地起着加强GABAA受体的神经沉着反响。Lu试验室发明，相反，这些反响能够很年夜水平上取决于Shisa7基因编码的卵白能否附着在GABAA受体上。固然这些成果最终可以有助于迷信家们更好地懂得这类沉着剂，然则这项研讨始于一个关于Shisa7的复杂成绩。

2004年，日本研讨人员最后发明Shisa基因在青蛙头部的构成中起感化，并以在日本南部的雕像中描画的一个神话的年夜头的维护神的名字定名该基因。

像很多迷信家一样，Lu后来以为Shisa7在掌握完整分歧类型的突触---它们依附于神经递质谷氨酸来激起而不是沉着神经元---中起着感化。近期的研讨标明，Shisa7与其他Shisa基因编码的卵白附着在谷氨酸受体上。一旦附着上，这些“帮助”卵白就可以掌握谷氨酸受体对谷氨酸的反响或它在突触中的存在。不外，几年前，Lu团队在一篇有关Shisa卵白的迷信文章中留意到了一些风趣的器械。

Lu说，“我们发明了惊人的成果。该文章标明，Shisa7是似乎这个家族中独一一种对主要类型的谷氨酸受体活性没有影响的卵白。这惹起了我们的留意，我们决议细心研讨一下。”

为此，NINDS博士后研讨员Wenwen Han博士与Lu试验室的其他研讨人员协作，零碎性地研讨了小鼠神经元中的Shisa卵白。令他们受惊的是，他们发明Shisa7似乎在沉着神经的GABA突触中起着共同而症结的感化。

在NINDS初级研讨员Ling Gang Wu博士试验室和美国国度研讨院国度聋哑与其他交换妨碍研讨所（NIDCD）Ronald S. Petralia博士试验室的迷信家的协助下，这些研讨人员应用先辈的显微镜技巧发明Shisa7慎密地丛聚位于突触外表的GABAA受体上。经过基因手腕剔除神经元中的Shisa7会下降GABAA受体的数目，并下降突触GABAA受体反响发生的电流强度。

进一步的试验标明Shisa7卵白直接附着于GABAA受体。电记载标明Shisa7放慢了GABAA受体对神经递质GABA作出的反响，并使得在存在安宁的情形下所发生的反响年夜小简直添加了一倍，这标明这种卵白使得这种受体对苯二氮卓类药物加倍敏感。

McBain博士说：“这些成果标明Shisa7在多种前提（包含在苯二氮卓类药物的存鄙人）下直接构成克制性突触反响。”

最初，针对小鼠的试验支撑了Shisa7也在苯二氮卓类药物的沉着感化中起感化。比方，在一组试验中，他们测试了安宁削减小鼠在面临开放的高架空间时觉得高度焦炙的才能。为此，他们将小鼠放置在由两个穿插的臂状物构成的高架迷宫的两头。一个臂状物被遮住，另一个臂状物处于开放形态。与先前的研讨相分歧的是，这些研讨人员发明对这些小鼠打针安宁会添加野生型小鼠选择在开放臂状物下行走的工夫，这标明这种药物加重了焦炙。相反之下，安宁对经由基因改革后缺少Shisa7基因的小鼠没有影响。不管是承受安宁打针照样承受抚慰剂打针，这些缺少Shisa7基因的小鼠破费了雷同的工夫来摸索开放的臂状物。