关于线粒体的主要感化，这些研讨值得一读！

2019年10月21日 讯 /100医药网BIOON/ --本期为年夜家带来的是线粒体与机体安康相干范畴的最新研讨停顿，愿望读者同伙可以爱好。

DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.09.017

比来，来自Wistar研讨所的研讨人员发明了线粒体裂变因子（MFF）在掌握癌细胞存活中的感化，标明该卵白能够代表了有愿望的医治靶标。他们还发明，MFF的表达遭到Myc的调控。这些成果在线揭橥在《EBioMedicine》杂志上。

线粒体是向我们的细胞供给能量的细胞器，它还掌握多种细胞逝世亡机制，并在癌症中饰演着庞杂的脚色。此外，线粒体动力学可以调和细胞外线粒体年夜小，外形和地位，进而影响肿瘤的停顿，然则直到如今，其机制还没有获得完好的说明。

研讨的资深作者， Wistar总裁兼首席履行官，癌症研讨中间主任， Dario C. Altieri传授说：“我们晓得，线粒体功效的重编程关于癌症的成长和转移至关主要。我们的发明提醒了这一进程中的新介入者和新门路，为选择性清除患者肿瘤细胞翻开了详细的医治机遇。”

Altieri的试验室和一个国际协作团队标明，MFF基因在前列腺癌患者中扩增，与疾病复发和生活率下降相干。他们还不雅察到与正常组织比拟，MFF卵白在前列腺癌的小鼠模子以及患有其他癌症类型（包含肺癌和多发性骨髓瘤）的患者的组织样品中的表达降低。

主要的是，研讨人员以为Myc癌卵白是MFF表达的次要驱动力，它平日在多种癌症类型中扩增并掌握肿瘤停顿进程中的线粒体重编程。

Altieri及其同事标明，在癌症中，MFF与细胞逝世亡的线粒体调理剂VDAC1互相感化，从而封闭了其坚持肿瘤细胞存活的功效。研讨人员发明，在临床前模子中，MFF-VDAC1复合物的毁坏激活了线粒体细胞逝世亡的多种机制，克制了肿瘤细胞的增殖并下降了肿瘤的发展。

DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.037968

心脏的应激反响卵白在心脏病发生发火时会被激活，以协助避免细胞逝世亡。对此，坦普尔年夜学的Lewis Katz医学院研讨人员初次标明，这些被称为MCUB的专门性应急卵白，可临时下降钙转运到线粒体的程度，从而缓解心脏病的严重水平。相干成果于近日揭橥在《Circulation》杂志上。

该研讨标明，MCUB可以作为研讨和医治以钙超载和细胞逝世亡为特点的疾病（包含心力弱竭，心脏病发生发火，中风和神经退行性疾病）的有愿望的新靶标。

“ MCUB调理受损心脏组织中线粒体的钙接收，从而限制钙超载的产生。众所周知，钙超载是招致细胞逝世亡（尤其是心脏病发生发火后）的次要身分，”该研讨副传授John W. Elrod博士说明说。

钙稳态对很多日常细胞运动至关主要，线粒体是调理调理钙稳态的次要部位。为了使钙进入线粒体，钙离子须要穿过称为线粒体钙单向转运卵白（MCU）的，位于线粒体内膜上的通道。线粒体接收的钙离子程度受该通道各类成分的调理。此外，虽然MCUB与亚基组成MCU十分类似，但前者在钙调理中切实其实切感化仍是未知的。

新的的研讨发明，细胞中MCUB基因的缺掉会招致组成钙通道的卵白质产生变更，这关于掌握该通道的开启或封闭至关主要。因为这些改动是由应激（例如心脏细胞毁伤）引诱的，是以研讨人员接上去研讨了小鼠心脏病发生发火后MCUB的感化。在蒙受心脏病发生发火的小鼠中，研讨小组不雅察到MCUB基因表达明显降低，而MCU和通道MICU1表达程度则有所下降。当在小鼠中惹起心脏病发生发火之行进行基因表达时，MCUB改动了通道以削减受悲伤脏中的钙超载，最终削减了组织毁伤。

Elrod的团队还发明，虽然可以改良心脏毁伤后的细胞存活率，但添加的MCUB活性却以线粒体能量发生为价值。Elrod博士说明说：“ MCUB的引入是一种赔偿性变更。”

“ MCUB为我们供给了一个新的分子靶标停止研讨。它的共同之处在于它改动了通道的化学计量，从而提出了一种新的机制，可以对医治操作停止修改。我们以为调理MCUB可以使我们在不完整克制一切能量功效的情形降低低线粒体钙的接收。”

最初，作者愿望经过后续研讨肯定分子互相感化切实其实切地位，可认为若何针对心脏病中的线粒体钙超负荷供给更多见地。

doi/10.1073/pnas.1910574116

匹兹堡年夜学希尔曼癌症中间的研讨人员为历久以来的不雅点供给了第一个详细证据，即患病的线粒体净化了它们本应供给能量的细胞。

这篇近日揭橥在《PNAS》上的论文触及一项因果试验，目标是启动线粒体连锁反响，这种反响会对细胞形成毁坏，不断到遗传程度。

匹兹堡年夜学医学院和希尔曼癌症中间的药理学和化先生物学传授、资深作家Bennett Van Houten博士说："我爱好把它叫做"切尔诺贝利效应"--你曾经翻开了反响堆，如今却不克不及关失落它。这台干净熄灭的机械如今正在猖狂地净化情况，而这种净化会反过去伤害电子传输功效。这是一个恶性轮回。"

Van Houten的团队应用了一项由卡内基梅隆年夜学的Marcel Bruchez博士创造的新技巧，当裸露在光线下时，线粒体内会发生毁坏性的活性氧物种，在本例中是单线态氧。

Van Houten说："这就是切尔诺贝利变乱。一旦你把灯关失落，就再也没有单线态氧了，然则你毁坏了电子传递链，所以48小时后，线粒体依然在释放活性氧--然则细胞没有逝世亡，它们只是坐在那边迸发。"

此时，细胞核遭到自在基的冲击。它会膨胀和歪曲。细胞停滞决裂。但是，DNA似乎出奇地完好。

"假如你把染色体想象成一辆车，端粒的宽度就是车牌的宽度，"匹兹堡年夜学公共卫生研讨生院和希尔曼年夜学情况与职业安康传授Patricia Opresko博士说。

是以，为了研讨线粒体熔毁的遗传效应，研讨人员不得不必荧光标志点亮那些巨大的端盖，成果他们发明了端粒软弱和断裂的分明迹象。

然后，在症结的一步，研讨人员在线粒体掉活的细胞上反复了全部试验。没有线粒体来保持反响，细胞内就没有自在基的积聚，也没有端粒的毁伤。

"根本上，我们在机械无机会形成任何伤害之前就把它关失落了，"Van Houten说。

Van Houten建议，这些发明可以用于改良光动力癌症医治，包含应用光纤传输的光用活性氧轰击实体肿瘤。

他的团队在这些试验中发明的一件事是，克制ATM(一种旌旗灯号DNA毁伤的卵白质)会缩小线粒体释放出的活性氧的毁坏感化。细胞不只萎缩，并且逝世亡。

Van Houten说，经过将光动力疗法与ATM克制相联合，能够设计出一种应用光无效杀逝世癌细胞的零碎。

doi:10.1038/s41586-019-1498-3.

线粒体是一种特别的细胞器，这是由于它们具有本人的DNA，称为线粒体DNA（mtDNA）。与存在于细胞核中的更年夜的DNA聚集（基因组）分歧的是，mtDNA仅经过母体的卵细胞停止传递。

mtDNA也比细胞核DNA更轻易在它的DNA代码中发生随机变更或渐变，这些变更或变异跟着人的年纪增加而添加，不外，这种情况也会在生殖细胞的发育进程中产生，从而招致遗传性疾病。在美国儿童中，这些遗传性疾病的发病率年夜约为1/4300。

线粒体是我们细胞的能量工场。天天，人类须要身材发生ATP来为一切细胞运动供给能量。神经激动、肌肉膨胀、DNA复制和卵白分解仅是依附于ATP供给的至关主要的进程的一些例子。

线粒体以ATP的方式为内源性反响供给化学能，它们的活性必需知足细胞能量需求，然则将这种细胞器功能与ATP程度相干联在一路的机制却知之甚少。

在一项新的研讨中，来自意年夜利帕多瓦年夜学的研讨人员证明一种存在于线粒体中的卵白复合物介导ATP依附性钾电流，这种卵白复合物称为mitoKATP。相干研讨成果近期揭橥在Nature期刊上，论文题目为“Identification of an ATP-sensitive potassium channel in mitochondria”。

这些研讨人员发明钾离子通道mitoKATP相似于它们在细胞膜上的对应物，由成孔亚基和ATP联合亚基构成，他们将这两个亚基辨别称之为MITOK和MITOSUR。对MITOK和MITOSUR的体外重建归纳综合了mitoKATP的次要特征。

MITOK的过度表达激发明显的细胞器肿胀，但是经过遗传手腕剔除这个亚基会招致线粒体膜电位的不波动性，嵴内腔 （intracristal space）扩展和氧化磷酸化削减。在小鼠模子中，MITOK的缺掉克制了由重氮氧化合物（diazoxide）引诱的药物预处置惹起的心脏维护感化。

这些研讨成果标明，mitoKATP通道经过调理细胞器的体积和功效来呼应细胞的能量形态，从而在线粒体心理学和对几种病理进程的潜在影响中起症结感化。

doi:10.1038/s41586-019-1400-3.

一种称为线粒体的亚细胞构造是我们细胞的能量工场。天天，人类须要身材发生ATP来为一切细胞运动供给能量。神经激动、肌肉膨胀、DNA复制和卵白分解仅是依附于ATP供给的至关主要的进程的一些例子。

鉴于我们体内仅含有大批的ATP，我们须要应用位于线粒体中的一种称为ATP合酶（ATP synthase）的酶复合物，将ATP降解时发生的产品ADP（二磷酸腺苷）和磷酸盐从新转化为ATP。经过这种方法，每个ATP分子天天年夜约轮回收受接管1300次。为了让ADP达到ATP合酶，并让从新发生的ATP为细胞供给能量，每个ADP/ATP分子必需穿过包抄着线粒体的弗成浸透的脂质膜。线粒体ADP/ATP载体（mitochondrial ADP/ATP carrier, AAC）介入线粒体中的ADP和ATP转运。

AAC在两种形态之间轮回：在一种称为细胞质开放形态（cytoplasmic-open state）的形态下，它的中间联合位点可用于联合ADP，而在另一种称为基质开放形态（matrix-open state）的形态下，这种联合位点可用于联合新分解的ATP。

AAC是线粒体内膜的次要转运卵白。它应用线粒体中的ATP交流细胞质中的ADP，而且掌握细胞中的ATP发生。此外，人们已提出AAC介导线粒体解偶联（mitochondrial uncoupling），然则却难以证明这种功效或说明它的感化机制。

在一项新的研讨中，来自美国加州年夜学旧金山分校和哈佛医学院等研讨机构的研讨人员记载了直接来自各类小鼠组织的线粒体内膜的AAC电流，并判定出两种分歧的转运形式：ADP/ATP交流和氢离子（H+）转运。相干研讨成果揭橥在2019年7月25日的Nature期刊上，论文题目为“H+ transport is an integral function of the mitochondrial ADP/ATP carrier”。

AAC介导的H+电流须要游离脂肪酸，而且相似于经过在棕色脂肪中发明的产热解偶联卵白1（uncoupling protein 1）产生的H+泄露。AAC的ADP/ATP交流负向调理H+泄露，但并没有完整克制它。这标明H+泄露和线粒体解偶联能够经过细胞的ATP需乞降ADP/ATP交流速度来加以静态掌握。

经过介导这两种分歧的转运形式：ADP/ATP交流和H+泄露，AAC将线粒体中的偶联能量转换（ATP发生）息争偶联能量转换（产热）相干联在一路。

DOI： 10.1158/2159-8290.CD-18-1409

癌细胞在肿瘤的低能量情况中应用一种奇异的繁衍战略：他们毁坏了本人的线粒体！冷泉港试验室(CSHL)的研讨人员如今也晓得了这个进程是若何产生的，为胰腺癌医治供给了一个有愿望的新靶点。

为什么癌细胞想要毁坏本人的线粒体功效？医学博士Brinda Alagesan供认："这似乎十分违背直觉。"她是CSHL David Tuveson博士试验室的成员。

依据Alagesan的不雅点，要想晓得癌细胞为什么会如许做，最复杂的办法就是把线粒体看作动力安装。"线粒体是细胞的动力源，"她说道。就像传统的动力安装一样，线粒体也会发生净化。

Alagesan弥补说："这些无害的副产物或净化物被称为活性氧(ROS)。"个中好多会对细胞形成伤害。我们信任，胰腺癌细胞(经过吞噬本身的线粒体)正在削减这些毁坏性活性氧的发生，同时仍在制作足够的能量停止增殖。"

这依然是一个假定，但它可以说明为什么胰腺癌细胞更轻易产生自噬，一种方式的自噬或"自食"线粒体。

在《Cancer Discovery》杂志上，Alagesan和配合的次要作者Timothy Humpton博士描绘了当一种叫做KRAS的卵白质在胰腺肿瘤共同的养分缺少的情况中变得活泼时会产生什么。KRAS启动了一个"旌旗灯号级联"，招致细胞吞噬本人的线粒体，葡萄糖和谷氨酰胺从残剩的线粒体转移。这些转移的养分物资被用来支撑细胞决裂。

Alagesan说明说："幻想情形下，我们想要直接克制增进KRAS卵白的癌症，但不幸的是，到今朝为止还没有人可以以临床相干的方法做到这一点。"

Tuveson团队没有直接阻拦KRAS，而是跟踪了KRAS激活后的卵白旌旗灯号级联。他们发明了一种招致卵白质NIX添加的门路。NIX是触发线粒体自噬的直接缘由，而线粒体自噬关于癌细胞的增殖是至关主要的。

Alagesan说："小鼠试验成果向我们标明，经过克制NIX通路，我们可以阻拦癌细胞以它们增殖所需的方法应用能量。"

Tuveson团队如今将留意力转向阻断人类胰腺癌细胞中的NIX通路，并将其使用于临床实验的设计。

doi:10.1038/s41586-019-1667-4.

一个编码腺嘌呤核苷酸转运卵白（adenine nucleotide translocator, ANT）的基因中的渐变会招致好多疾病，比方心脏病和眼肌有力，然则这些渐变若何激发疾病的内涵机制尚不清晰。现在，在一项新的研讨中，来自美国宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院的研讨人员提醒了ANT的令人诧异的新功效：ANT关于一种称为线粒体自噬（mitophagy）---经过肃清受损的线粒体，有助于确保线粒体收集的完好性---的质量掌握进程至关主要，而且发明招致这种质量掌握零碎呈现缺点的ANT渐变最终会招致心脏病。相干研讨成果近期揭橥在Nature期刊上，论文题目为“The ADP/ATP translocase drives mitophagy independent of nucleotide exchange”。

ANT是一种众所周知的卵白，有助于线粒体发生驱动体内细胞正常运作所需的化学能，即三磷酸腺苷（ATP）。虽然已知ANT基因渐变会惹起疾病，包含心肌病（一种使人的心脏更难将血液泵送到身材其他部位的疾病），然则已有研讨标明这些渐变不会影响ANT发生化学能的才能，这激发了有关人们将若何患病的成绩。

论文通信作者、宾夕法尼亚年夜学佩雷尔曼医学院血汗管医学传授Zoltan Arany博士说，“在提醒ANT与线粒体自噬之间的联系关系性以及ANT渐变对线粒体质量掌握的影响时，我们的发明改动了我们对这些致病渐变的考虑方法，这可以让我们将留意力集中在准确的门路上。现在，我们晓得这些疾病是由线粒体质量掌握缺点而不是由ATP缺少惹起的，我们可以开端思索改良线粒体质量掌握的医治办法。”

作为细胞的能量工场，线粒体发生驱动体内细胞正常运作所需的年夜部门ATP，而且在包含心脏和肝脏在内的高能量需求的器官中发扬侧重要感化。线粒体质量掌握机制，包含线粒体自噬（当线粒体在蒙受毁伤或应激后呈现缺点时，平日就会产生），有助于确保线粒体收集正常运转。虽然已肯定了线粒体自噬的感化，然则到今朝为止，关于介入线粒体自噬的分歧卵白的信息依然是无限的。

为了更深化地懂得介入线粒体自噬的组分，这些研讨人员应用了多个申报零碎和促线粒体自噬触发因子来展开CRISPR/Cas9全基因组挑选。令他们受惊的是，他们发明ANT是很多细胞类型中线粒体质量掌握门路所必须的。在证明他们的发明的后续测试中，他们发明ANT增进了线粒体自噬，但这与它在发生ATP中的感化有关，这标明这种卵白具有两种分歧的功效。

基于这一发明，这些研讨人员设计出研讨ANT基因渐变能否影响线粒体自噬的测试办法。他们发明，ANT中的致病渐变肃清了它与将卵白从线粒体内膜重定位到线粒体基质中所必须的卵白复合物联合的才能，从而最终克制了线粒体自噬。进一步的研讨标明经过遗传手腕剔除ANT可以克制线粒体自噬。他们还发明，缺少ANT的小鼠具有较弱的线粒体自噬才能，因此阅历了非典范线粒体的年夜量积聚。

Arany说，“我们十分受惊地发明ANT介入线粒体自噬，这提醒出它具有两种自力的功效---ATP发生和线粒体质量掌握。虽然今朝没有改良线粒体质量掌握的灵丹妙药，然则我们愿望我们的发明为往后的研讨任务打下根底，从而有助于研讨若何抵消对线粒体自噬的克制，而且最终阻拦这些渐变惹起疾病。”

doi:10.1038/s41586-019-1307-z.

卵白集合物对线粒体功效是无害的，因此会毁坏向它们的宿主细胞供给化学能。在一项新的研讨中，来自德国慕尼黑年夜学等研讨机构的研讨人员描绘了一种阻拦这些卵白集合物在线粒体中集合的卵白复合物。相干研讨成果近期揭橥在Nature期刊上，论文题目为“Structure and function of Vms1 and Arb1 in RQC and mitochondrial proteome homeostasis”。

作为一种细胞器，线粒体为初等生物中的细胞供给它们的代谢和功效保持所必须的化学能。此外，很多必须代谢物的生物分解产生在这些细胞器中。是以，必需疾速检测和修复它们的功效呈现的任何扰动---比方，毛病折叠卵白的异常聚积。

在慕尼黑年夜先生物医学中间的Walter Neupert、慕尼黑年夜学基因中间的Roland Beckmann和日本仙台年夜学的Toshifumi Inada的引导下，这些研讨人员现在说明了细胞克制前去线粒体的毒性卵白集合物构成的机制之一。假如不加以克制的话，这些卵白集合物就会割断为弗成或缺的细胞功效供给的能量。

卵白由称为核糖体的细胞器分解。这些RNA-卵白复合物（即核糖体）对从细胞核输入切实其实定着特定卵白氨基酸序列的信使RNA（mRNA）蓝图停止解码。核糖体从肯定的肇端位点开端顺次附着于mRNA分子上。这许可每个mRNA分子以拆卸线方法编程每种特定卵白的很多拷贝的分解。假如这个进程遭到中止并且后面的核糖体产生停止，那么前面的核糖体聚积在前面。在这些前提下，它们附着的不完好卵白（译者注：指的是因核糖体停止，核糖体上的卵白未完好分解）可以轻易地彼此互相感化以构成卵白集合物。为处理此类交通拥堵，细胞激活“核糖体相干质量掌握（ribosome-associated quality control, RQC）机制”。RQC门路的感化机制是让停止的核糖体的两个亚基（60S年夜亚基和40S小亚基）别离开来（从而释放mRNA）而且将丙氨酸（A）和苏氨酸（T）附着到60S亚基上不完好卵白的停止羧基末尾（译者注：指的是因核糖体停止，核糖体在mRNA的特定部分年夜量聚积，核糖体上的重生卵白未能完好分解，这就意味着在产生核糖体停止后，重生卵白的羧基末尾停止了，也就是羧基末尾不再添加新的氨基酸）上。如许，这种不完好的卵白从核糖体中释放出来，“CAT尾巴”标记着它随后会被降解。

但是，就线粒体卵白而言，情形就加倍庞杂了。年夜多半遭到克制或产生停止的线粒体卵白是由附着在线粒体膜孔上的核糖体在细胞质中构成的，这些重生的线粒体卵白经过这些孔直接进入这种细胞器。这种分解与线粒体摄取的慎密衔接障碍了CAT标志的卵白在细胞质中的释放和裂解。此外，CAT标志的卵白自己具有添加的集合偏向，是以它们的输出对线粒体功效尤其无害。

荣幸的是，细胞已退化出一种专门用于线粒体卵白的RQC替代方式。这项新研讨的作者之前已证明Vms1卵白在这一门路中发扬着症结感化，但这种RQC形式切实其实切机制尚不清晰。Beckmann说，“经过将基于高温电镜的构造剖析与生化、分子生物学和遗传学试验相联合，我们现在胜利地说明了Vms1的任务机制。”Vms1可以解离核糖体并释放出停止的卵白，不管这种停止的卵白能否携带CAT序列。是以，它无效地抵消了添加到线粒体卵白上的CAT序列，从而下降了卵白集合的风险以及对线粒体和细胞功效的晦气影响。此外，Beckmann及其同事们发明了一种之前未被描绘的在这全部进程中发扬感化的卵白：Arb1，并展现了它与Vms1之间若何互相感化。这些新的研讨成果能够有助于更好地懂得各类疾病，包含代谢疾病和神经退行性疾病，这些疾病与线粒体功效的伤害有关。

doi:10.1038/s41586-019-1296-y.

线粒体裂变（mitochondrial fission，有时也译作线粒体决裂）是保持线粒体收集所必须的，而且依附于一种称为动力卵白相干卵白1（dynamin-relatedprotein 1, DRP1，也称为DNM1L）的GTP酶。DRP1构成螺旋寡聚体，包裹线粒体外膜并将其决裂。比来，有人提出DRP1缺乏以停止线粒体裂变，另一种称为动力卵白-2（dynamin-2, DNM2, 也称为DYN2）的GTP酶是线粒体决裂复合物的主要构成部门。

在一项新的研讨中，来自德国哥廷根年夜学医学中间的研讨人员报道缺少一切三种哺乳植物动力卵白（DNM1、DNM2和DNM3）的小鼠成纤维细胞（下称动力卵白三重敲除细胞）以及仅敲降DNM2的细胞既没有表示出线粒体裂变或过度交融缺点，然则敲降DRP1可很轻易检测到这些缺点，即使在动力卵白三重敲除细胞中，也是如斯。相干研讨成果揭橥在2019年6月20日的Nature期刊上，论文题目为“Mitochondrial fission requires DRP1 but not dynamins”。

鉴于线粒体和过氧化物酶体具有雷同的裂变机制，这些研讨人员研讨了过氧化物酶体裂变，成果不雅察到与线粒体裂变雷同的情况。

是以，这些研讨成果标明DRP1关于线粒体和过氧化物酶体裂变是必须的，而哺乳植物动力卵白DNM1、DNM2和DNM3则并不是必须的。（100医药网100yiyao.com）