Nat Immunol:毒性细胞图谱有助于治疗神经退行性疾病

2020年4月14日讯/100医药网BIOON/---许多炎症性和神经退行性疾病，包括多发性硬化症（MS）的共同点是氧化应激引起的损伤。当细胞产生被称为”活性氧(ROS)”的有毒物质时，就会发生氧化应激反应，这些物质会破坏神经细胞和体内其他细胞。

在进行性多发性硬化症患者中，被称为小胶质细胞的大脑免疫细胞现在被认为是氧化应激和随之而来的大脑损伤的早期参与者。这种氧化应激反应产生的神经毒性也会导致许多其他疾病的发生，包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏症、ALS、癫痫、中风和脑外伤等。此外，氧化应激也是导致自身免疫性疾病和感染性疾病的关键因素。然而，免疫细胞如何调节和开启其ROS的产生仍然不够清楚。

最近，Gladstone研究所的研究人员发表了损害大脑的有毒免疫细胞的综合分子谱或 "地图集"。他们在《Nature Immunology》杂志上发表的文章中称，通过使用这个分子图谱，可以用于确定治疗多发性硬化的潜在药物靶点。甚至可以用于其他疾病的药物开发。

为了了解产生氧化应激的免疫细胞如何对中枢神经系统造成损害，研究人员开发了一种名为Tox-seq的方法。Tox-seq将单细胞RNA测序技术与产生氧化应激的细胞（具体来说就是在中枢神经系统中造成损伤的细胞）的选择性标记整合在一起，并揭示出基因的 "开启 "或 "关闭 "状态。

"单细胞基因表达分析对于识别组织中不同类型的细胞非常有用，但它不能直接告诉你细胞在做什么，"该研究的共同第一作者，博士后研究员Andrew Mendiola博士解释道。"因此，我们开发了Tox-seq，将单细胞中的基因表达与功能联系起来。"

（图片来源：Www.pixabay.com）

研究团队将Tox-seq用于分析多发性硬化小鼠中枢神经系统的免疫细胞表达特征，并且揭示了哪些亚型细胞会产生有毒的ROS，并且表达出与氧化应激相关的独特基因特征。

结果显示，小胶质细胞的一个亚群（约占10%的细胞）与外周进入大脑的免疫细胞亚群共同引起了氧化应激反映。而且重要的是，这些小鼠模型中的小胶质细胞的基因表达特征与之前被怀疑在进行性多发性硬化症患者中造成损伤的细胞中观察到的模式相一致。

此外，Tox-seq显示，小鼠细胞中与氧化应激相关的基因表达模式包括参与凝血过程的基因。在许多神经退行性疾病中，大脑中的血管会发生“泄漏”。Akassoglou和她的研究小组此前证实，凝血因子纤维蛋白原渗漏进入大脑后，会激活小胶质细胞，促进ROS的产生。

Tox-seq数据显示，毒性小胶质细胞反过来也会表达诱导凝血的基因。"我们第一次有证据表明，凝血反应和氧化应激反映在大脑的同一免疫细胞中起作用， 这是两个过程之间的恶性循环。"Akassoglou说。

接下来，科学家们探讨了如何应用Tox-seq结果来确定对抗中枢神经系统氧化应激反映的策略。

首先，他们使用了一种被称为高通量筛选的技术来测试1907种药物分子抑制血凝血纤维蛋白诱导小胶质细胞激活的能力。这种方法将候选药物分子范围缩小到了128种，但没有确定其中哪些化合物对氧化应激反映有特异性影响。

"对此，我们的解决方案是将Tox-seq确定的氧化应激基因特征与之前公布的药物靶向途径进行计算叠加，"共同第一作者、格莱斯顿研究所的工作人员研究科学家、加州大学旧金山分校神经病学助理教授Jae Kyu Ryu博士说。"

通过比较已知的靶点与Tox-seq数据，科学家们能够优先选择与免疫通路相关的药物。他们发现，其中一种名为acivicin的药物，通过抑制一种能够降解谷胱甘肽的酶来发挥作用。谷胱甘肽可以中和ROS，因此，acivicin可以通过阻断谷胱甘肽降解来减少氧化应激反映。acivicin还能阻断细胞培养中的小胶质细胞的活化，并有效阻止了多发性硬化症小鼠模型中症状的恶化。（100医药网 100yiyao.com）

资讯出处：

原始出处：Andrew S. Mendiola et al, Nature Immunology (2020). DOI: 10.1038/s41590-020-0654-0