PNAS:靶向鞘磷脂代谢如何治疗神经退行性疾病 |
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2020年4月14日讯/100医药网BIOON/---根据哈佛大学公共卫生学院和霍华德-休斯医学研究所的研究者们做出的新研究,通过破坏神经元中一类脂质分子的合成过程,能够有效改善神经变性的症状,最终提高了患病小鼠的存活率。
该研究结果于2020年4月13日在线发表在《PNAS》杂志上,可能有助于开发一系列神经退行性疾病的治疗方法。
"此前基于酵母的研究发现,与人类神经变性相关的基因突变会导致细胞脂质代谢的异常。"哈佛大学陈氏高级多组学平台执行主任、分子代谢学教授Walther说。
(图片来源:Www.pixabay.com)
在这项研究中,Farese Walther实验室发现了球蛋白脂质代谢与影响膜泡转运的突变之间的联系。膜泡转运是分子被运送到细胞不同部位的过程,该过程的缺陷已知在神经退行性疾病的发生中发挥作用,但确切的影响机制尚不清楚。
Farese Walther实验室此前将研究重点放在高尔基体相关逆行蛋白(GARP)复合体上。早前在酵母和果蝇中的研究表明,GARP蛋白的突变会导致鞘脂异常和细胞生长迟缓,而这些影响可以通过抑制鞘脂代谢来逆转。许多神经系统疾病都是由参与脂质代谢的基因突变引起的,在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)、帕金森氏病、阿尔茨海默病等疾病中,脂质代谢的变化也有相关报道。考虑到这一点,Farese Walther实验室研究了调节脂质代谢是否会影响细胞功能障碍。
作者使用了一种被称为wobbler小鼠的模型开展研究。这种小鼠体内一种名为VSP54的特定GARP蛋白发生了突变。这种突变会导致类似于ALS的运动神经元疾病的产生。他们发现, wobbler小鼠的脊髓,以及胚胎成纤维细胞(一种从小鼠身上培养出来的细胞类型)中积累了对细胞有毒性的鞘脂类分子。此外,他们还发现,wobbler小鼠的神经元中某些参与鞘脂代谢的分子被被错误地定位。
然后,研究小组发现,使用被用作抗真菌和免疫抑制类药物的鞘脂合成抑制剂myriocin治疗小鼠,可以防止鞘脂的堆积,减少其毒性作用,改善小鼠的健康水平,最终延长了动物的寿命。
研究结果表明,GARP突变的鞘脂代谢受损是导致神经变性的一个潜在原因,纠正鞘脂代谢缺陷可能会恢复神经元功能。因此,靶向鞘脂代谢可能是治疗膜泡运突变相关神经系统疾病的重要靶点。
Farese说。"针对脂质代谢异常的靶点,我们的研究为某些神经变性疾病提供了新的治疗角度。"(100医药网 100yiyao.com)
资讯出处:
原始出处:Constance S. Petit el al., PNAS (2020). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1913956117
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