PNAS：靶向鞘磷脂代谢如何治疗神经退行性疾病

2020年4月14日讯/100医药网BIOON/---根据哈佛大学公共卫生学院和霍华德-休斯医学研究所的研究者们做出的新研究，通过破坏神经元中一类脂质分子的合成过程，能够有效改善神经变性的症状，最终提高了患病小鼠的存活率。

该研究结果于2020年4月13日在线发表在《PNAS》杂志上，可能有助于开发一系列神经退行性疾病的治疗方法。

"此前基于酵母的研究发现，与人类神经变性相关的基因突变会导致细胞脂质代谢的异常。"哈佛大学陈氏高级多组学平台执行主任、分子代谢学教授Walther说。

（图片来源：Www.pixabay.com）

在这项研究中，Farese Walther实验室发现了球蛋白脂质代谢与影响膜泡转运的突变之间的联系。膜泡转运是分子被运送到细胞不同部位的过程，该过程的缺陷已知在神经退行性疾病的发生中发挥作用，但确切的影响机制尚不清楚。

Farese Walther实验室此前将研究重点放在高尔基体相关逆行蛋白（GARP）复合体上。早前在酵母和果蝇中的研究表明，GARP蛋白的突变会导致鞘脂异常和细胞生长迟缓，而这些影响可以通过抑制鞘脂代谢来逆转。许多神经系统疾病都是由参与脂质代谢的基因突变引起的，在肌萎缩性脊髓侧索硬化症（ALS）、帕金森氏病、阿尔茨海默病等疾病中，脂质代谢的变化也有相关报道。考虑到这一点，Farese Walther实验室研究了调节脂质代谢是否会影响细胞功能障碍。

作者使用了一种被称为wobbler小鼠的模型开展研究。这种小鼠体内一种名为VSP54的特定GARP蛋白发生了突变。这种突变会导致类似于ALS的运动神经元疾病的产生。他们发现， wobbler小鼠的脊髓，以及胚胎成纤维细胞（一种从小鼠身上培养出来的细胞类型）中积累了对细胞有毒性的鞘脂类分子。此外，他们还发现，wobbler小鼠的神经元中某些参与鞘脂代谢的分子被被错误地定位。

然后，研究小组发现，使用被用作抗真菌和免疫抑制类药物的鞘脂合成抑制剂myriocin治疗小鼠，可以防止鞘脂的堆积，减少其毒性作用，改善小鼠的健康水平，最终延长了动物的寿命。

研究结果表明，GARP突变的鞘脂代谢受损是导致神经变性的一个潜在原因，纠正鞘脂代谢缺陷可能会恢复神经元功能。因此，靶向鞘脂代谢可能是治疗膜泡运突变相关神经系统疾病的重要靶点。

Farese说。"针对脂质代谢异常的靶点，我们的研究为某些神经变性疾病提供了新的治疗角度。"（100医药网 100yiyao.com）

资讯出处：

原始出处：Constance S. Petit el al., PNAS (2020). www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1913956117