Science：新研究将会融合前后的SARS

2020年7月22日讯/100医药网BIOON/---SARS-CoV-2表面的棒状刺突蛋白在这次COVID-19大流行中起着至关重要的作用。这种刺突蛋白通过ACE2受体与人体细胞结合，然后急剧改变形状，发生折叠刀类似的弯折，从而将细胞膜与冠状病毒的外膜融合，这就打开了冠状病毒感染的大门。

在一项新的研究中，来自美国波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员首次将融合前和融合后的刺突蛋白冻结显示。他们还捕捉到了这种刺突蛋白的一些令人惊讶的特征，其中它也是我们开发的抗体靶向的主要蛋白，也是如今用于人体测试的大多数疫苗中使用的蛋白。相关研究结果于2020年7月21日在线发表在Science期刊上，论文标题为“Distinct conformational states of SARS-CoV-2 spike protein”。论文通讯作者为波士顿儿童医院的Bing Chen博士。他们认为这些意想不到的特征可能有助于SARS-CoV-2躲避免疫系统，在环境中存活更长时间。它们还可能对疫苗和治疗开发产生影响。

图片来自Science, 2020, doi:10.1126/science.abd4251。

Chen及其同事们利用低温电子显微镜技术，建立了SARS-CoV-2和细胞膜融合前和融合后的刺突蛋白结构。他们显示，在融合后的状态下，这种刺突蛋白呈现出一种刚性的发夹形状，并折叠到自己身上。耐人寻味的是，他们还发现，在SARS-CoV-2没有与ACE2受体结合的情形下，这种蛋白有时会过早地从原来的“融合前”形状变成“融合后”形状。

Chen说，“我们提出，这些构象变化有两种途径。第一条途径是ACE2依赖性的，让这种病毒进入宿主细胞。第二条途径是不依赖于ACE2的。”

冠状病毒的防御机制？

由于这种自发的形状变化，冠状病毒颗粒往往同时带有两种形式的刺突蛋白，其中刚性的“融合后”形状稍微更多地突出于这种病毒表面。Chen认为，即使不与细胞结合，能够呈现这种交替的形状，可能有助于保持SARS-CoV-2在环境中的生存能力，防止它落在表面等地方时被破坏。这可能解释为什么这种病毒似乎在各种表面上保持生存能力数小时至数天。

Chen说，“大多数病毒在宿主外不会存活很长时间。我们认为这些融合后的刺突蛋白的刚性结构保护了这种病毒。”

逃避免疫检测

这些研究人员推测，让一些刺突蛋白过早地呈现融合后的形状，也可能保护SARS-CoV-2免受我们的免疫系统的影响，而且它们诱导出的非中和抗体不能有效地遏制这种病毒。实际上，融合后的刺突蛋白可能作为诱饵来分散免疫系统的注意力。

他们还吃惊地发现，与融合前的刺突蛋白相类似的是，融合后的刺突蛋白在它们的表面上均匀分布着聚糖（glycan）分子。聚糖是帮助这种病毒避免免疫检测的另一个特征。

Chen认为，他的团队获得的这些研究结果对疫苗开发有一定的意义。他指出，目前利用刺突蛋白刺激免疫系统的疫苗配方可能会有不同程度的融合前和融合后的刺突蛋白混合，这可能会限制它们的保护功效。

他说，“我们需要考虑如何让刺突蛋白保持稳定。如果这种蛋白不能保持稳定，你也可能诱导抗体产生，但是它们在阻断病毒方面的效果会降低。批次之间可能会有差异。”

基于HIV的经验

Chen多年来对HIV的研究，帮助他的团队在研究SARS-CoV-2方面取得了优势。这两种病毒都是所谓的包膜病毒，需要将它们的膜和它们要进入的细胞的膜融合在一起。这两者都使用了相同的折叠刀类似的形状变化，而且它们的表面都有用糖类分子装饰的刺突蛋白。最后，产生中和抗体的挑战困扰HIV疫苗的开发---它也会分散免疫系统的注意力，使得后者产生多种不能关闭这种病毒的抗体。

Chen说，“我认为靶向SARS-CoV-2很可能比HIV更容易，不过我们仍需加以观察。如果第一批疫苗在III期临床试验中效果不佳，那么这种对刺突结构的新理解可能会帮助我们设计更强效的疫苗。”（100医药网 100yiyao.com）

参考资料：

1.Yongfei Cai et al. . Science, 2020, doi:10.1126/science.abd4251.

2.Freeze-framing the shape-shifting SARS-CoV-2 spike protein

https://medicalxpress.com/news/2020-07-freeze-framing-shape-shifting-sars-cov-spike-protein.html