Nature：提醒存在于线粒体中的酶DHODH维护细胞免受铁灭亡，有助开辟出新的抗癌疗法

2021年5月14日讯/BIOON/---作为可能让咱们的细胞发生能量的细胞器，线粒体被以为是由曩昔自在生存的、依赖氧气的微生物退化而来。然而，使用由脂质膜包抄的细胞器发生依赖氧气的能量是有价值的。这种称为呼吸的能量发生进程常常招致活性氧（ROS）发生，所发生的ROS可以毁坏细胞构造并侵害其功效。例如，在一种称为脂质过氧化（lipid peroxidation）的进程中，ROS与膜脂质产生反馈，由此发生的异常脂质过氧化物终极会引发一种铁依赖性的调理性细胞灭亡，即铁灭亡（ferroptosis）。细胞使用多种维护和修复体系来对立这些改性膜脂质的毒性作用。

在一项新的研讨中，来自美国德克萨斯年夜学MD安德森癌症研讨中间的研讨职员发现了一个维护线粒体脂质免受氧化毁伤的体系。相关研讨成果于2021年5月12日在线颁发在Nature期刊上，论文题目为“DHODH-mediated ferroptosis defence is a targetable vulnerability in cancer”。

哺乳植物细胞依靠三个次要体系来修复脂质过氧化。撑持这三个体系的症结卵白别离是GPX4、FSP1和DHFR2。这些抗氧化修复节点中的每一个都波及一种以化学还原和氧化状态存在的代谢物分子。在这些代谢物分子中，泛醌（也称为辅酶Q10）是一种脂质，在线粒体膜和细胞膜上发扬功效。泛醌（ubiquinone）的还本相式，称为泛醇（ubiquinol），具备抗氧化个性，并能修复脂质过氧化。

细胞必要不时弥补泛醇以坚持它们的膜脂质的这种维护功效。酶FSP1通过让泛醌发生泛醇来对立铁灭亡，但FSP1的活性仅限于细胞膜。这一发现提出了一个成绩：线粒体是否应用相似的机制来发生泛醇，从而修单线粒体膜脂质蒙受的氧化毁伤。

这些作者推测，线粒体中也存在一个加重脂质过氧化的体系。鉴于细胞代谢和铁灭亡之间的亲密关系，他们把重点放在癌细胞中脂质过氧化方面产生变动的代谢物分子上。令人诧异的是，他们察看到过氧化与合成作为DNA和RNA构成部门的嘧啶碱的路径中的代谢物品貌的本质性变动无关。在这一察看的根底上，他们研讨了这一合成路径的一个构成部门是否能够参加避免铁灭亡。

该路径的年夜多半身分存在于细胞质中，但有一种称为DHODH的酶存在于线粒体中。DHODH通过使用泛醌的氧化反馈，催化二氢乳清酸分子转化为乳清酸，从而天生泛醇。这些作者的进一步试验显示，DHODH通过再生泛醇维护细胞免受脂质过氧化的影响，从而可能让泛醇介导的线粒体脂质氧化毁伤获得修复（图1）。给细胞弥补嘧啶合成路径的终极产品并不影响脂质过氧化，这就标明DHODH的这种抗铁灭亡作用与它在嘧啶合成中的功效有关。

图1.一个修单线粒体脂质的体系，图片来自Nature, 2021, doi:10.1038/d41586-021-01203-8。

这些发现确立了DHODH介导的对泛醇发生的调理是一个专门在线粒体中缓解脂质过氧化的无效体系，其机制与FSP1体系类似。乏味的是，GPX4卵白的一个版本在一些细胞的线粒体中发现，其表白程度在分歧类型的癌症中也有所分歧。这种线粒体定位的GPX4对小鼠的生活并不是需要的，这标明它有冗余的作用。相比之下，DHODH是广泛表白的，因为其在核苷酸合成中的功效，在细胞增殖中发扬作用。是以，疾速决裂的细胞，如癌细胞，能够会应用这种沉闷的路径作为克制脂质过氧化的一种方式。

现实上，这些作者发现，要是将表白低程度GPX4的人类肿瘤细胞移植到用DHODH克制剂处置的小鼠体内，由此发生的DHODH功效丢失招致这些细胞的铁灭亡和肿瘤成长受损。这种影响与DHODH在嘧啶合成中的作用有关。这种阻断线粒体铁灭亡的抗氧化体系是否有助于癌细胞通过转移扩散或肿瘤对放疗的反馈，仍有待察看。在这些进程中，诱导铁灭亡能够有助于阻止停顿。强效DHODH克制剂正在被开辟为抗癌药物，今朝正在进行。兴许它们对GPX4表白程度低的癌细胞特殊无效。

这些作者发现了一个专门维护线粒体膜的体系，这标明其他亚细胞区室也能够存在对立脂质过氧化的公用机制。乏味的是，作为发生胆固醇的生物合成路径中的一个中心分子，角鲨烯（squalene）可以维护称为淋巴瘤的癌症免受脂质过氧化的影响，并在脂滴中发现高浓度的角鲨烯。然而，今朝还不分明角鲨烯的维护功效是否是因为它在液滴中的特定定位。

诸如内质网和过氧化物酶体之类的细胞器也会产生发生ROS的反馈。谷胱甘肽和四氢生物蝶呤（tetrahydrobiopterin）是具备氧化还原活性的分子（可以改动其他分子的氧化状态），是以在这种环境下能够提供对立脂质过氧化的替代办法。然而，可能使这些分子运输到细胞器切实其实切机制和身分还不甚相识。通过代谢组学和学等技术，评价细胞器的分子和卵白构成的办法的停顿，该当能提供对这个根本成绩的新见解，并改恶人们对立氧化剂在停顿中的作用的懂得。（100医药网 100yiyao.com）