胰腺癌新靶点SLC7A11：突破胰腺癌进攻碉堡“后劲军”

众所周知，胰腺癌的医治很困难，由于四周有密集的纤维化组织，这些组织就像一个“碉堡”，障碍了化疗药物的递送。过来40年来，胰腺癌的生活率简直没有改善，要是不立刻采用行为，预计到2025年，它将成为天下第二年夜癌症杀手。

近期，新南威尔士年夜学的医学研讨职员发现了一种办法，既能袭击胰腺癌细胞，又能毁坏那些障碍医治无效进行的细胞。他们的临床前研讨曾经进行了10年，接上去行将展开人体，相关研讨成果颁发在美国癌症研讨协会的Cancer Research上。

引导这项研讨的新南威尔士年夜学Phoebe Phill副传授说：“胰腺癌四周的纤维化组织是由症结的‘辅助细胞’，也被称为癌症相关成纤维细胞（cancer associated fibroblast， CAF ）发生的，癌细胞招募这些CAF来支持它们的成长和扩散。然而，这些辅助细胞在以后的医治战略中被漠视了。咱们的办法同时袭击细胞和CAF，是以是降服疾病侵袭性和耐药性的抱负办法。”

在这篇文章中，研讨小组展现了他们通过靶向一种被称为SLC7A11的转运卵白来重组CAF代谢的新办法，它能堵截细胞的匆匆瘤活性，削减它们发生的纤维组织。

SLC7A11为溶质家族成员之一，该基因编码胱氨酸/谷氨酸反转运体Xc-体系的轻链亚基 SLC7A11（又称 xCT）。通过介导胱氨酸摄取和谷氨酸开释匆匆进谷胱甘肽的合成，维护细胞免受氧化应激，维持细胞的氧化还原均衡，阻止脂质过氧化诱导的细胞灭亡。SLC7A11在多种恶性中过表白，与、卵巢癌、和肺癌等恶性的成长、预后、转移和医治亲密相关。

“咱们发当初胰腺癌小鼠模子下来除SLC7A11可以间接杀死胰腺癌细胞，削减细胞在全身的扩散，并能削减纤维组织碉堡。”该研讨的第一作者George Sharbeen博士说道。

综合模子，深化研讨

SLC7A11先前在胰腺癌细胞中已有研讨，并被确定为胰腺癌细胞的潜在靶点，但这是第一个标明它在肿瘤辅助细胞中也起症结作用的研讨。“换句话说，咱们曾经发现了一种新的‘双细胞’医治靶点，它既能凑合肿瘤细胞，也能凑合细胞的助手，降服了今朝尺度化疗的局限性。”研讨职员说道。

研讨小组使用了几种互补的模子来进步他们发现的临床转化性，包含患者起源的胰腺癌细胞系和辅助细胞、包括人胰腺组织移植模子的3D模子，以及多个胰腺癌小鼠模子。

起首，研讨标明了SLC7A11在人胰腺癌CAF（而非细胞）中的高表白，是总生活率低的自力预后因素。

为了评价SLC7A11在CAF中的功效，研讨职员使用和两种药物克制剂【柳氮磺吡啶（SSZ）及Erastin】来克制SLC7A11。成果显示无论表白程度若何，SLC7A11在CAF中都是功效必须的。克制CAF中的SLC7A11削减了CAF增生。

此外，克制SLC7A11还让胰腺癌细胞对氧化应激和铁灭亡（一种由脂质过氧化诱导且依赖于细胞内铁元素的共同细胞灭亡模式）更为敏感。CAF中稳定的SLC7A11敲除下降了氧化应激下的细胞活气（下图N），添加了铁灭亡（如谷胱甘肽过氧化物酶活性下降，下图O）。

接着，为了确定CAF中SLC7A11的克制是否影响其支持PDAC细胞成长的才能，研讨职员又进行了体外3D共培育试验。成果发现独自CAF或两种细胞中SLC7A11的敲除比独自胰腺癌细胞中SLC7A11敲除更能无效地克制球体成长。

以上数据提示，CAF的存在能够会影响SLC7A11克制在体内的作用，两个胰腺癌转基因小鼠模子被进一步用于评价SLC7A11基因溶解的影响。试验成果与体外试验数据一致：仅胰腺癌细胞中SLC7A11的基因溶解对肿瘤成长没有影响，SLC7A11在人胰腺癌细胞以及CAF中的稳定敲除是削减成长、转移扩散和纤维化所必须的。

老药新用，放慢临床转化

Phill 副传授说：“接上去，咱们将应用一种已知能无效克制SLC7A11的抗枢纽关头炎药物——柳氮磺吡啶，用于医治具备高SLC7A11程度的胰腺癌患者（超一半的患者都有这种环境）。它具备改善医治应对的后劲，并终极进步这些患者的生活率。”

他表现，使用一种同意的药物，可能更快地将其投入临床，而不必从零开端进行药物开辟。

“除了使用‘老药’，咱们还应用与新南威尔士年夜学传授Cyrille Boyer和昆士兰年夜学传授Thomas Davis进行多学科单干开辟的尖端药物，提供克制SLC7A11的基因疗法。这种疗法是有劣势的，由于咱们的药物很小，可能穿透胰腺癌的纤维组织碉堡。”该研讨的独特一作Joshua McCarroll 副传授说。

总之，这项发现为Phill副传授和David Goldstein传授引导的临床实验打下根底。除了之外，研讨小组还愿望评价他们的办法是若何烦扰肿瘤细胞和辅助细胞之间的养分物资互换的，并愿望找到抱负的药物能与他们的医治办法相联合，以加强抗的后果。