Nat Commun：迷信家开辟出能靶向作用白血病特别卵白的首个小分子克制剂

2021年5月19日 讯 /100医药网BIOON/ --ASH1L基因所表白的卵白在急性白血病和其它疾病的产生进程中饰演着症结脚色，然而，今朝研讨职员在开辟靶向作用ASH1L的医治性伎俩上仍旧存在一定挑战。日前，一篇登载在国内杂志Nature Communications上题为“Discovery of first-in-class inhibitors of ASH1L histone methyltransferase with anti-leukemic activity”的研讨申报中，来自密歇根年夜学等机构的迷信家们通过研讨开辟出了一种独创的小分子来克制ASH1L卵白的SET构造域，从而就能预防白血病产生和停顿进程中症结分子之间的互相作用。

图片起源：https://www.nature.com/articles/s41467-021-23152-6

文章中，研讨职员证明了催化的ASH1L卵白的SET构造域在MLL白血病（混合谱系白血病，Mixed Lineage Leukemia）产生进程中饰演的症结脚色；紧张的是，缺失Ash1l或Ash1l SET构造域的小鼠仍旧可能存活且并未产生严重的发育缺点，这就标明，靶向作用ASH1L或者作用十分无限且会支持ASH1L作为一种有吸引力的靶点来帮忙进行药物开辟。然而，ASH1L也是克制剂开辟进程中极具吸引力的一个靶点，由于SET构造域可能顺应非活性的构象，并通过自克制环来阻断活性位点通路。

通过利用基于片断的筛查技术，随落后行药归天学和基于构造的设计办法，研讨职员开辟出了第一类强效的ASH1L克制剂，此中就包含AS-99，通过体系性地进行生归天学、生物物理学和构造学的研讨，研讨职员就能开辟出ASH1L克制剂，其联合亲和力要比最初的片断射中率改善1000多倍，是以，本文研讨提醒了小分子克制ASH1L的SET构造域的可溯性，而此前并没有报道过此类小型分子/化合物。ASH1L克制剂的另外一个显著特色便是硫代酰胺基团的存在，由于当其被酰胺代替后就会招致克制活性降低约100倍，这或者是因为硫酰胺基团失去了设计硫的黄铜键，以及酰胺相似物中的氧与H2193的羰基之间的静电排挤作用，这一案例就强调了硫在卵白质-配体复合物中优越的互相作用。

构造学研讨标明，研讨职员所开辟的克制剂能与SET构造域中自动克制环邻近的一个位点进行联合，这或者会稳定该区域的构象，并能异位阻断ASH1L的酶活性；有意思的是，仅存在于其它四种H3K36组卵白甲基转移酶（NSD1、NSD2、NSD3和SETD2）中的自动克制环中氨基酸序列的激进性较差，其或能为AS-99对ASH1L的选择性相比其它组卵白甲基转移酶超过跨过100倍提供了一定的根据。

ASH1L的SET构造域关于MLL交融基因的高效转化至关紧张。

图片起源：Rogawski, D.S., et al. Nat Commun 12, 2792 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23152-6

当在MLL白血病细胞中进行检测时，AS-99就能下调MLL交融靶向基因的表白并下降H3K36的二甲基化程度，这就无力支持了靶向作用的机制；基因聚拢富集阐发（GESA阐发）成果标明，AS-99能克制MLL交融卵白和HOXA9所驱动的转录法式，而应用AS-99的疗法还能克制MLL白血病细胞的增殖，并能诱导其分解和凋亡，但在没有MLL1易位的对照细胞系中却并未呈现这种征象，这就能扫除普通的毒性。是以，AS-99再现了ASH1L基因失活或ASH1L SET构造域剔除后所察看到的后果，当在体内利用时，AS-99就能在MLL白血病体系性模子中削减白血病的负担，这就进一步支持了将对ASH1L的克制作为一种办法来靶向医治携带MLL1易位的白血病。

综上，本文研讨中，研讨职员报道了AS-99或能作为一种独创、具备优越个性、及亚微摩尔体外活性的选择性ASH1L克制剂；该化合物或能作为一种十分有代价的化学探针来进一步摸索ASH1L的生物学功效，并解决在分歧疾病中阻断ASH1L的潜在医治性效益，包含癌症等；相关研讨成果或为前期迷信家们开辟靶向作用ASH1L的催化SET构造域的药理学制剂提供了新的思绪和线索。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Rogawski, D.S., Deng, J., Li, H. et al. . Nat Commun 12, 2792 (2021). doi：10.1038/s41467-021-23152-6