为什么有些人吃了之后不胖？耶鲁大学的科学家找到了答案:原因可能藏在大脑里！

资料来源：丁香学术2021-12-21 08:38

美国耶鲁大学医学院的Tamas L .霍瓦特团队发表了题为《科学进展星形胶质细胞脂质代谢决定因素对饮食诱导肥胖的易感性》的研究论文，发现下丘脑星形胶质细胞的脂质代谢决定饮食诱导肥胖。

美国耶鲁大学医学院的塔马斯l霍瓦特团队发表了一篇题为《科学进展饮食诱导肥胖的占星脂质冶金决定因素易感性》的研究论文。研究发现，下丘脑星形胶质细胞的脂质代谢决定了饮食诱导肥胖的易感性，揭示了星形胶质细胞脂肪酸代谢在体重和葡萄糖稳态中枢控制中的新作用。

研究背景

下丘脑的脂质代谢与能量平衡的控制有关。已经证明，在下丘脑中，各种脂质途径通过调节外周器官的活动参与维持体重和食物摄入。然而，对下丘脑脂质代谢的研究主要集中在特定的细胞核和神经元群，而对其他细胞类型的研究还很少。

研究内容

高脂饮食诱导星形胶质细胞线粒体形态的变化

此前，研究人员发现下丘脑神经元的线粒体动力学受全身能量状态的影响。因此，在这项研究中，研究人员首先检查了下丘脑星形胶质细胞的线粒体参数是否受到高脂肪饮食的影响。结果表明，小鼠长期高脂饮食不仅会改变丘脑星形胶质细胞的线粒体形态，还会减少下丘脑星形胶质细胞的数量和增加其体积。更重要的是，在小鼠高脂饮食下，下丘脑星形胶质细胞中ANGPTL4 mRNA水平显著上调，提示ANGPTL4可能在其中发挥重要作用。

星形胶质细胞Angptl4的丢失可以防止饮食引起的肥胖。

为了探索ANGPTL4在高脂饮食诱导的星形胶质细胞线粒体适应中的作用，研究人员构建了星形胶质细胞特异性Angptl4敲除小鼠(以下简称Angptl4GFAP)。这些Angptl4基因敲除小鼠可以预防高脂肪饮食引起的肥胖。与对照组小鼠相比，高脂饮食未引起Angptl4GFAP小鼠星形胶质细胞线粒体形态的改变。

此前，已有研究表明下丘脑星形胶质细胞参与下丘脑和阿片类黑皮质素(POMC)核周围的适应性突触变化，并具有全身代谢效应。因此，接下来，我们研究了上述星形胶质细胞中线粒体的变化是否对POMC神经元的活性有任何影响。通过电镜观察和电生理分析，研究人员发现Angptl4GFAP小鼠POMC核周围突触数量增加。此外，尽管高脂饮食诱导对照组小鼠POMC核周围神经胶质细胞表层增加，但这些变化并未发生在Angptl4GFAP小鼠的POMC神经元中。

与Angptl4GFAP小鼠的POMC神经元兴奋性增加一致，当喂食高脂肪食物时，Angptl4GFAP小鼠表现出食欲下降。此外，在高脂饮食中，Angptl4GFAP小鼠还表现出改善的葡萄糖耐量和增强的胰岛素敏感性。总的来说，这些结果证明星形胶质细胞在高脂饮食期间控制下丘脑星形胶质细胞和神经元回路的适应中起着关键作用。

PPAR是一种核受体，控制参与脂质代谢和转运的基因表达。值得注意的是，研究人员发现，基础下丘脑中ANGPTL4和PPAR的表达与能量状态的变化呈负相关。研究人员还观察到Angptl4GFAP小鼠基础下丘脑PPAR mRNA水平升高，这表明高脂饮食下观察到的细胞水平和外观的变化可能是由PPAR介导的。

星形胶质细胞中Ppar的缺失会增加对高脂饮食的易感性。

为了进一步证实上述推测，研究人员构建了星形胶质细胞特异性PPAR敲除小鼠(以下简称PparGFAP)。Angptl4GFAP小鼠在脑不同区域的基础下丘脑中表现出脂蛋白脂酶活性升高和参与脂质代谢的不同蛋白上调，而PparGFAP小鼠表现出参与脂质代谢和转运的基因表达降低。

与对照组小鼠相比，喂食高脂肪的PparGFAP小鼠增加了胶质纤维酸性蛋白(GFAP，星形胶质细胞活化的标志)的水平，同时增加了POMC细胞的胶质表层。因此，PparGFAP小鼠在POMC神经元核周围的突触较少。这表明PparGFAP小鼠中POMC细胞的抑制增加，这导致这些细胞对高脂肪饮食的反应的激活减少。

PparGFAP小鼠星形胶质细胞线粒体、细胞结构、输入组织和POMC神经元活性的上述变化导致了小鼠的暴食反应和肥胖表型。与高脂饮食的野生型小鼠相比，这些小鼠还表现出糖耐量和胰岛素敏感性受损，能量消耗减少。这提示PparGFAP小鼠在高脂饮食后出现肥胖表型，这不仅是由于食物消耗的增加，也是由于能量消耗的减少。(100yiyao.com)

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