科学免疫:开发了高效低毒的新一代肿瘤特异性白细胞介素

资料来源：生物物理研究所2022-01-11 08:05

《科学免疫学》在线发表了由中国科学院生物物理研究所研究员彭盛之和美国得克萨斯大学西南医学中心教授付阳新完成的研究论文《肿瘤特异性前白介素-12激活预先存在的细胞毒性T细胞以控制已建立的肿瘤》。葛公

《科学免疫学》在线发表了由中国科学院生物物理研究所研究员彭盛之和美国得克萨斯大学西南医学中心教授付阳新完成的研究论文《肿瘤特异性前白介素-12激活预先存在的细胞毒性T细胞以控制已建立的肿瘤》。本工作开发了高效低毒的新一代肿瘤特异性白细胞介素-12前药，并探索了该药物分子的抗机制。

白细胞介素12(IL-12)是由P35和P40亚单位组成的异二聚体，是诱导细胞免疫的主要细胞因子之一。在肿瘤微环境中，IL-12刺激活化的T细胞和自然杀伤细胞(NK)释放毒性酶或分泌IFN等效应细胞因子，对肿瘤清除非常重要。20世纪90年代，随着IL-12强大的抗肿瘤活性，掀起了IL-12临床研究的热潮。由于IL-12在体内的半衰期较短，为了达到足够的血药浓度，临床治疗中多次静脉注射IL-12，导致IL-12到达肿瘤部位前，血液循环中的免疫细胞被刺激和激活，同时产生剂量相关的细胞因子风暴，或肝脏，或其他器官组织损伤等副作用。这限制了IL-12的临床应用和推广。为了解决这些问题，研究人员设计了一种能够在微环境中特异性释放活性的前IL-12前药，这种设计策略也可以应用于其他细胞因子药物的修饰或转化。

为了延长IL-12的半衰期，研究人员构建了重组IL-12-Fc融合蛋白。在此基础上，本研究进一步设计了亲IL-12:用IL-12天然细胞受体的胞外结合域阻断IL-12的活性，受体与IL-12之间通过可裂解的基质金属蛋白酶底物多肽连接。这种药物在周围没有活性。当药物到达肿瘤时，肿瘤内高特异性表达的基质金属蛋白酶(MMP14)裂解前IL-12释放IL-12的生物活性，从而发挥抗肿瘤作用。在各种小鼠和人源化小鼠肿瘤模型中，前IL-12可降低毒性，提高抗肿瘤效果。

进一步的机制研究表明，前IL-12可直接作用于肿瘤中的杀伤T细胞(CTL)，促使其分泌IFN-发挥抗肿瘤作用。临床上，由原癌基因驱动的肿瘤通常对免疫疗法没有反应。靶向药物治疗虽然有效，但后期容易复发。观察到前IL-12与TKI靶向治疗有协同作用，提高了治愈率。如何克服检查点阻断药物(ICB)的耐药性是临床免疫治疗面临的挑战。提出并证明前IL-12提供了T细胞激活的第三信号，可以解除T细胞的免疫抑制，增强其活性，最终克服抗PDL1耐药性。(100yiyao.com)

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