荣灿生物:发展自主知识产权载体技术 开创生物医药新时代

来源：荣灿生物2022-01-24 07:11

自2020年初全球爆发新冠病毒以来，mRNA(信使核糖核酸)新冠肺炎疫苗引起了全世界的关注。mRNA疫苗打破了传统灭活疫苗和减毒疫苗的免疫激活模式，创新性地利用人体细胞产生抗原，从而激活特异性免疫反应。

自2020年初全球爆发新冠病毒以来，mRNA(信使核糖核酸)新冠肺炎疫苗引起了全世界的关注。mRNA疫苗打破了传统灭活疫苗和减毒疫苗的免疫激活模式，创新性地利用人体细胞产生抗原，从而激活特异性免疫反应。mRNA疫苗具有高效的保护率，比其他创新疫苗(如病毒疫苗)更安全，并能快速更新迭代以应对新出现的突变株。mRNA疫苗的核心技术逐渐成为各国生物安全和生物技术竞争的焦点。诺贝尔生理学或医学奖得主托马斯苏德霍夫认为，“新冠肺炎引发了疫苗研发革命，彻底改变了生物医药行业的疫苗研发方式。”《麻省理工科技评论》将mRNA疫苗技术评为“2021年全球十大突破技术”。mRNA疫苗的关键和核心是LNP传递技术。

LNP(脂质颗粒)是一种广泛使用的核酸递送，其通常由可电离的脂质和其他脂质组成。LNP可以有效包裹和保护核酸，使其在到达靶标前保持稳定，同时可以帮助其进入细胞，在到达溶酶体前释放有效成分，使核酸药物实现一键清除。目前核心专利归加拿大公司杨梅所有。

LNP的专利保护主要包括三个方面：一是保护LNP阳离子脂质体的化学结构，这也是LNP专利的核心；其次，保护LNP阳离子脂质体与其他成分的组成比例，包括不同脂质之间的比例和阳离子脂质体与mRNA的比例；最后，该专利还为LNP的使用提供了保护。LNP类似于新化合物分子，专利保护期也是20年。

如果企业擅自使用现有的LNP技术，就需要发起专利挑战，或者对专利保护的具体范围大做文章。但是，这种专利保护也需要新颖性和实用性。新颖性主要涉及阳离子脂质体的化学结构和成分。实用性体现在LNP性能上，如理化性能、输送效率、安全性、给药途径等。

对此，上海交通大学药学院教授张雪晴博士在接受R & ampd客户认为以这种方式规避专利的可能性越来越小。张博士还是荣灿生物与上海交通大学药学院联合实验室的负责人。“从国外趋势来看，阳离子脂质体发明者所建的专利墙对成分配方、应用场景、给药方式等要求越来越严格。与他的发明有关，而别人很难用别人发现的阳离子脂质体获得新的申请专利。”在张雪晴博士看来，企业要想摆脱现有LNP专利的限制，只能选择完全原创的道路，即寻找全新的阳离子脂质体结构及其组分配方。但是实现这个过程并不容易。

张雪晴博士从博士开始从事阳离子脂质体和LNP的研究，已经十几年了，但他承认这期间能让他满意的LNP只有少数收获，比如在美国获得PCT专利的G0-C14。她提到困难在于一个“优秀”的LNP需要同时满足多个条件。

其中一些条件被一票否决，比如安全。“安全是LNP筛查的首要条件，既不能损伤器官或细胞，也不能影响器官功能，同时要有足够的安全使用窗口。”张雪晴博士说。

而且有些条件需要小心翼翼地保持各种物理和化学性质的平衡。张雪晴博士举了一个例子。比如阳离子脂质体的PKa值不宜过大或过小，LNP在体液环境中应为电中性，进入细胞过程中带正电。只有这样，核酸才能成功地输送到细胞中；LNP的熔化特性是相似的，不是尽可能的高。如果LNP特别容易进入细胞，对细胞的刺激太强，可能会损伤细胞膜，产生细胞毒性。LNP需要考虑许多因素的平衡和相互影响。

还有其他因素，就是LNP成为“尖子生”的加分项。比如可以靶向特定的器官或细胞，使治疗药物带到靶位发挥作用，既能增加药物在靶器官中的浓度，又能降低毒副作用；或者与抗原呈递细胞有特殊的亲和力，可以提高疫苗的免疫效率。此外，还有一些LNP可以应用于各种给药途径，或者可以在完成任务后迅速降解，这些都是加分项。

在实际研究中，要找到一个符合上述条件的LNP，需要大量的工作积累。要找到新的LNP，可能需要筛选几十万个阳离子脂质，然后尝试几千种甚至上万种不同的配方。这个过程通常需要几年，这是百万分之一。

张雪晴博士提到，LNP的一些脂质颗粒在细胞中表现良好，但在动物实验中并不令人满意。有的转染效率较好，但毒性相对较高；有时很难找到既有递送效果又安全的LNP，但它可能只适用于肌肉注射，而不适用于局部给药，如肺部给药。这些都是很常见的问题。

因此，她建议研发；d .核酸药物的企业要早在LNP布局，不要受制于人，不要打官司。

荣灿生物的核心团队成员以张雪晴博士为技术带头人，在公司成立前，已经在LNP载体的研发上积累了十多年的经验。自2018年团队成立以来，他们一直持续从事LNP病媒生物的产业研发。在过去的四年里，他们在动物和细胞实验中尝试了数千个LNP，最终获得了几种结构新颖的阳离子脂质化合物和具有良好安全性和传输效率的LNP。没有长期的科研投入和技术积累，即使是一些国际生物医药巨头也仍然没有自己的载体技术。

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