PLoS Pathogens：引发帕金森疾病的蛋白质突变或有望预防另一种神经退行性疾病

来源：100医药网原创 2022-12-08 10:17

来自马萨诸塞大学等机构的科学家们通过研究发现，诱发帕金森疾病的错误折叠蛋白中的一种突变或许能为机体提供保护来抵御多系统萎缩症

在多系统萎缩症（MSA）中， -突触核蛋白（ -synuclein protein）会折叠成一种自构模板的朊病毒构象，从而扩散到整个大脑中，进而导致机体的进行性神经退化。近日，一篇发表在国际杂志PLoS Pathogens上题为 The E46K mutation modulates -synuclein prion replication in transgenic mice 的研究报告中，来自马萨诸塞大学等机构的科学家们通过研究发现，诱发帕金森疾病的错误折叠蛋白中的一种突变或许能为机体提供保护来抵御多系统萎缩症（MSA，multiple system atrophy），MSA的发生是由相同的错误折叠的蛋白质所引起的。

本文研究结果或能帮助研究人员利用个体化的医学手段来治疗遭受这些毁灭性、难以疾病的患者，目前针对这些疾病有效的治疗手段很少，甚至没有。研究者Amanda Woerman教授说道，这或许为我们后期开发新型基因疗法策略奠定了一定的基础，本文研究结果也告诉我们，基因组的单一改变或许会对机体抵御MSA提供一种保护性的效应。此前研究人员并没有见到过这种具有 有趣的二分法 的一种基因突变，其对抵御一种疾病具有保护作用，却是引起另外一种疾病的病因。

文章中，研究人员重点研究了 -突触核蛋白及其多种其它蛋白的错误折叠和聚集，研究者在朊病毒假说下进行研究，朊病毒是一种能在机体中扩散并引起人类神经退行性疾病的错误折叠的蛋白质，这些退行性疾病包括阿尔兹海默病、进行性核上性麻痹（PSP）和路易体痴呆（DLB），此外还有帕金森氏症和MSA等。然而，目前研究人员面临的一个大问题就是，一个单一的蛋白质错误折叠是否会引起多种人类疾病？到底什么样的机制能促进 -突触核蛋白引发MSA和帕金森疾病？

研究者Woerman利用一种比喻来解释蛋白质错误折叠成不同形状所产生的影响效应，假设一个正常的蛋白质是一个圆，如果其错误折叠成为三角形，患者就会患上MSA，而如果其错误折叠成为一个正方形，患者就会患上帕金森疾病。蛋白质错误折叠所形成的不同形状被称为不同 品系 ，在此前研究中，研究人员开发出了能表达 -突触核蛋白不同突变的细胞，他们知道其会导致帕金森疾病的发生，随后他们利用已故的MSA患者样本中分离出的 -突触核蛋白来 感染 这些细胞。

引发帕金森疾病的蛋白质突变或有望预防另一种神经退行性疾病。

图片来源：PLoS Pathogens (2022). DOI:10.1371/journal.ppat.1010956

研究者表示，我们知道能促使帕金森疾病发生的底物，但这些底物的哪些突变会引起MSA呢？最后研究者发现， -突触核蛋白的突变 E46K并不能折叠为MSA形状，所以其基本上能阻断疾病的进展，这一实验让研究人员非常兴奋，因为其能进一步帮助理解关于 品系 的假说，以及固体基因组中特定的差异是如何驱动或确定患者的疾病易感性的？下一步研究人员将会尝试在动物模型中复制本文研究结果，目前他们仅仅在细胞中完成了相关实验，所以他们并不清楚这对于神经元、复杂大脑以及动物中所发生的事情有多大的预测作用，有时候细胞能帮助预测大脑中所发生的事情，而有些则不能。

研究者表示，在475天的潜伏期内，E46K突变同样会阻断小鼠机体中MSA的传播，而表达E46K突变的小鼠在植入了MSA患者的样本后并不会发病，然而，植入了E46K -突触核蛋白的小鼠则会发病；这或许就告诉我们，基因组中的单一改变或许会在抵御MSA发生上产生一种保护性作用，而缺点或许就是研究人员知道能引起帕金森疾病的突变。目前研究人员正在继续挖掘这一研究发现，即他们可以在蛋白质序列中进行单一改变，从而发挥抵御神经退行性疾病的保护性作用，研究者还补充道，如果没有因这些疾病失去亲人的家庭向大脑样本库的捐赠，这项研究是无法进行的。

综上，本文研究结果表明，E46K的突变会限制能在小鼠机体中传播扩散的 -突触核蛋白朊病毒构象的数量，这或许就扩大了科学家们对影响 -突触核蛋白朊病毒复制的选择性压力的理解。（100yiyao.com）

原始出处：

Sara A. M. Holec, Jisoo Lee, Abby Oehler, et al. , PLOS Pathogens (2022). DOI:10.1371/journal.ppat.1010956

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