Nature：乔杰/袁鹏/闫丽盈/魏瑗团队揭示X染色体剂量异常导致胎儿生殖细胞发育障碍的关键机制

生殖细胞的正常发育是维持生育力的根本。乔杰院士团队一直致力于生殖细胞发育调控机制研究，前期工作系统解析了人类生殖细胞从胎儿到成人各阶段的发育特征，初步揭示了生殖细胞正常发育的调控机制（Cell, 2015; Cell Stem Cell, 2017; Cell Research, 2017; Cell Research, 2021; Genomics, Proteomics Bioinformatics, 2022），发现女性胎儿生殖细胞(fetal germ cell，FGC）中X染色体重新激活导致其X连锁基因的表达剂量显著高于男性，而男性FGC中的X连锁基因表达剂量不仅低于女性FGC，还低于男性自身的性腺体细胞，提示不同类型的细胞对X连锁基因表达剂量的需求存在差异。

然而，X连锁基因的表达剂量如何调控FGC发育，尤其是当X连锁基因表达剂量异常时如何影响FGC发育，有待系统解析。克氏综合征是研究这一重要科学问题的天然模型，其核型为47,XXY，较正常男性多一条X染色体，是导致男性不育最常见的遗传学病因之一，其发病率约为1/600。克氏综合征患者生殖细胞在青春期前就大量丢失，成年后主要表现为无精子症，伴随着曲细精管纤维化和透明化等睾丸组织病理改变。但额外的X染色体是如何导致克氏综合征患者生殖细胞发育异常和丢失的，是生殖医学领域尚未解决的科学难题。既往研究通常聚焦于成年克氏综合征患者（此时生殖细胞大量丢失），发现其性腺内体细胞存在发育异常。但这些体细胞的异常是否与生殖细胞丢失有直接关系尚无定论，克氏综合征患者生殖细胞发育异常的分子机制一直未被揭示。

2024年10月30日，北京大学第三医院妇产科乔杰/袁鹏/闫丽盈/魏瑗团队合作在Nature发表了题为How the extra X chromosome impairs the development of male fetal germ cells的研究文章。该研究以生殖细胞大规模丢失前的胎儿阶段为切入点，全面解析了克氏综合征患者FGC的发育特征和相关分子改变，揭示了X染色体的活性状态、转录特征以及介导FGC发育异常的分子机制，探讨了改善克氏综合征患者FGC发育异常的潜在方法，为提高克氏综合征患者生育力带来了新的希望。