STTT：压力促癌，再添实锤!大连医科大学团队发现，心理压力会扰乱肠道菌群，促进乳腺癌的干性

STTT：压力促癌，再添实锤！大连医科大学团队发现，心理压力会扰乱肠道菌群，促进乳腺癌的干性

来源：奇点糕 2025-03-09 09:04

这项研究成果，揭示了精神压力促癌的新机制，也为癌症的临床治疗提供了新的潜在干预方式。

由大连医科大学肿瘤研究院刘强和彭飞，以及大连医科大学附属第二医院徐岭植，领衔的研究团队，在著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy上发表一篇重要研究论文[1]。

他们发现，心理压力会显著降低嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila，Akk）等肠菌的丰度，进而导致短链脂肪酸丁酸的含量下降，最终促进细胞往驱动肿瘤发生、转移、耐药和复发的癌症干样细胞发展。

值得注意的是，他们还发现，给模式小鼠补充Akk菌、丁酸盐或者高纤维食物，就可以显著逆转心理压力诱导的肿瘤生长和干性。

大约6年前，刘强团队就发现精神压力会导致乳腺癌的干性[2]。然而，背后的系统调控机制还有待进一步探索。

考虑到已经有研究发现压力会改变肠道菌群，而肠菌的变化也与癌症干样状态有关，因此，他们这一次计划从肠道微生物入手，探索精神压力导致乳腺癌干性的机制。

他们先基于无菌（GF）小鼠和无特定病原体（SPF）小鼠，构建了肿瘤模型，然后让两组小鼠分别接受慢性束缚应激（CRS）处理或不处理（对照）。

总体来看，在无特定病原体小鼠中，慢性束缚应激处理组的肿瘤比对照组大，干性因子（Nanog和Sox2）表达水平显著升高；而在无菌小鼠中，两组肿瘤大小没有差异，干性因子也没差异。

这个结果说明，在精神压力促进肿瘤生长和癌症干样状态的过程中，肠道微生物发挥着重要的作用。

▲肠道微生物发挥着重要作用

既然知道肠菌在其中发挥着重要的作用，接下来就是要找到最关键的那个细菌。

总体上看，与对照组相比，慢性束缚应激处理组小鼠粪便样本微生物的 多样性没有变化， 多样性有很大不同。具体到单个细菌来看，在三种不同的乳腺癌小鼠模型中，都可以观察到慢性束缚应激处理小鼠粪便样本中的Akk菌显著减少。

通过灌胃补充Akk菌，不仅可以消除慢性束缚应激诱导的焦虑样行为，还能抑制肿瘤的生长。此外，肿瘤中干性因子的表达也被遏制了。

▲又见Akk菌

对于肠道微生物而言，它对宿主的影响很有可能是通过代谢物实现的。

因此，刘强团队分析了几组小鼠体内代谢物的变化，尤其是短链脂肪酸（SCFA）。结果发现，慢性束缚应激会导致小鼠粪便、肿瘤和血清样本中丁酸水平显著下降。而补充Akk菌，可以提升慢性束缚应激小鼠粪便中丁酸水平。

▲Akk菌影响了丁酸

不过，让研究人员意外的是，Akk菌的代谢产物中并没有丁酸盐，只有乙酸盐和丙酸盐。

这个结果指向了一个可能性，Akk菌调节其他肠菌产生了丁酸盐。

事实确实如此。

给处理的小鼠模型灌胃Akk菌，不会影响肿瘤的生长。而元基因组测序结果也显示，与单纯慢性束缚应激组相比，灌胃Akk菌的慢性束缚应激小鼠体内的Akk菌，以及产丁酸的肠菌（包括Anaerostipes hadrus、Clostridium butyricum和Roseburia inulinivorans）丰度显著增加。

不出所料，给慢性束缚应激处理的乳腺癌小鼠模型补充丁酸钠（NaBu），可以抑制肿瘤的生长，干性因子NANOG和SOX2水平的增加也被逆转。

值得一提的是，即使给小鼠补充有助于丁酸产生的高纤维食物（HFD），也能产生类似的效果。

以上研究结果说明，Akk菌、NaBu或高纤维食物，都能显著抑制应激诱导的肿瘤发生、焦虑样行为和癌症的干样特性。

▲Akk菌、NaBu或高纤维食物有类似的效果

接下来就是探索丁酸盐发挥作用的机制了。

刘强团队的研究结果表明，丁酸盐会抑制组蛋白去乙酰化酶（HDACs）的活性，进而促进了促进了RNA结合蛋白锌指蛋白36（ZFP36）的表达；随后，ZFP36与低密度受体相关蛋白5（LRP5）编码基因的mRNA结合，并降低其稳定性，导致LRP5水平降低。而LRP5正是激活干性维持信号通路Wnt/ -catenin的关键。

简单来说，心理压力会降低Akk菌的丰度，抑制了丁酸的产生，导致LRP5水平上升，Wnt/ -catenin通路被激活，最终是乳腺癌获得干性；在补充Akk菌或者丁酸盐之后，LRP5被抑制，下游促干性的通路也被抑制。

▲机制示意图

在研究的最后，刘强团队基于乳腺癌患者的临床数据，发现焦虑和抑郁评分与患者的Akk菌和丁酸水平负相关，与LRP5/ -catenin表达水平正相关。

说明上述机制在乳腺癌患者体内也存在。这也意味着，对于有心理压力的乳腺癌患者而言，Akk菌和高纤维食物或许是潜在的干预手段。

总的来说，刘强/彭飞/徐岭植团队这项研究成果，揭示了精神压力促癌的新机制，也为癌症的临床治疗提供了新的潜在干预方式。不过，我们不建议癌症患者自行用Akk菌和高纤维食物干预癌症，在相关临床研究结果出来之前，一切治疗选择都应遵医嘱。

参考文献：

[1].Cui, B., Luo, H., He, B. et al. Gut dysbiosis conveys psychological stress to activate LRP5/ -catenin pathway promoting cancer stemness. Sig Transduct Target Ther 10, 79 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02159-1

[2].Cui B, Luo Y, Tian P, et al. Stress-induced epinephrine enhances lactate dehydrogenase A and promotes breast cancer stem-like cells. J Clin Invest. 2019;129(3):1030-1046. doi:10.1172/JCI121685

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