《免疫》：肿瘤真险恶，T细胞自己“熄火”!斯坦福/约翰霍普金斯团队找到CD8+T细胞在肿瘤内代谢降低的机制

《免疫》：肿瘤真险恶，T细胞自己“熄火”！斯坦福/约翰霍普金斯团队找到CD8+T细胞在肿瘤内代谢降低的机制

来源：奇点糕 2024-08-09 11:41

各项检测明确证实，METRNL的存在会使CD8+TILs的线粒体呼吸功能下降，而糖酵解供能会相应地代偿性增加。

斯坦福大学与约翰 霍普金斯大学研究者们在Immunity期刊上发表的研究成果，就揭示了导致CD8+T细胞代谢功能异常的重要机制：浸润到肿瘤后被慢性反复刺激的CD8+T细胞，会因自分泌和旁分泌通路分泌一种名为METRNL（中文名为神经胶质细胞分化调节因子样因子）的细胞因子，导致自身 发动机 线粒体功能异常，代谢功能由此减弱！

METRNL的出现，就相当于线粒体这个细胞 发动机 里进了 异物 ，它会通过增强转录因子E2F-过氧化物酶体增殖物活化受体 （PPAR ）调节轴的活性，加剧线粒体去极化并使其氧化磷酸化功能下降，使CD8+T细胞被迫代偿性转向以糖酵解供能，因此想办法去除METRNL这个异物，就能改善CD8+T细胞的代谢状态，使它们更高效地抗癌[1]。

论文核心内容总结

相信绝大多数读者和奇点糕一样，都不怎么熟悉这次研究的主角 异物 METRNL，这里就先简单说说，METRNL直到2014年才被科学界发现，其正常的生理功能包括促进白色脂肪棕色化[2]、缓解由脂质代谢导致的慢性炎症、增强性等等，总之更多出现在代谢相关领域当中，此前跟CD8+T细胞真沾不上边，最多也只是和巨噬细胞有些瓜葛。

而斯坦福大学与约翰 霍普金斯大学团队把METRNL揪出来的方法，则是对比胶质母细胞瘤（GBM）、、尿路上皮癌和肾患者体内，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）和CD8+外周血单个核细胞（PBMCs）中表达差异显著的基因，再把范围缩小到存在PD-1、LAG-3和TIM-3三个往往提示CD8+T细胞功能低下的检查点分子（三阳性）的细胞。

为了确保结果足够严谨，研究者们还结合了CD8+TILs在肿瘤内的空间分布模式，进一步缩小筛选范围；这样筛选下来之后，只剩下Metrnl和趋化因子受体CXCR6两个基因，与CD8+TILs的三阳性即功能低下有关，而外部单细胞数据集资料又显示，METRNL表达水平最高的就是耗竭和耗竭前的T细胞，那不研究你，研究谁呢？

METRNL在浸润到肿瘤微环境、且功能低下的T细胞中表达显著上调

实验转移到小鼠模型上后，研究者们首先发现CD8+TILs的METRNL分泌水平与免疫检查点分子表达（即PD-1、LAG-3和TIM-3）正相关，但METRNL的表达上调与PD-1等耗竭相关标志物表达上调 节奏 并不完全一致，反而是在慢性刺激T细胞受体（TCR）信号的作用下，METRNL的表达上调得更明显。

而敲除肿瘤模型小鼠的Metrnl，确实可立竿见影地改善CD8+TILs的增殖活性和抑癌效应，延长荷瘤小鼠的生存时间，且肿瘤微环境中的CD8+TILs是主要通过旁分泌通路分泌METRNL；如果外源性补充METRNL，CD8+TILs的各方面能力就会直线下降，且能明显观察到线粒体的去极化和代谢活性减弱；进一步的各项检测则明确证实，METRNL的存在会使CD8+TILs的线粒体呼吸功能下降，而糖酵解供能会相应地代偿性增加。

METRNL会使CD8+TILs的线粒体呼吸功能下降，糖酵解供能代偿性增加

转录组学分析则显示，METRNL对CD8+TILs功能的负面影响，在机制上与既往已经阐明的，各种导致T细胞功能低下的作用机制都不相同，所以需要单独分析它的下游信号因子及作用机制，研究者们也基于转录组学分析，把转录因子E2F-PPAR 的调节轴给找了出来，以它们作为干预靶点，就能让被METRNL 祸害 的CD8+TILs脱离苦海。

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