研讨提醒代谢分子肌酸的免疫调理功效

清华年夜学医学院胡小玉课题组结合药学院陈犯罪课题组在《Immunity》杂志在线揭橥了题为“Slc6a8-mediated creatine uptake and accumulation reprogram macrophage polarization via regulating cytokine responses”的研讨论文。该文章提醒了L-精氨酸的下流代谢产品肌酸可以克制IFN-γ介导的巨噬细胞活化[以下简称M(IFN-γ)]，并同时可以增进IL-4介导的巨噬细胞活化[以下简称M(IL-4)]。

摸索免疫应对与代谢通路之间的关系是近几年很炽热的研讨范畴，在巨噬细胞中，由代谢酶iNOS和arginase 1介导的两条L-精氨酸代谢通路辨别在M(IFN-γ)和M(IL-4)进程中饰演着至关主要的脚色，而L-精氨酸的别的一条代谢门路—肌酸代谢在巨噬细胞中的功效不为人知，于是，课题组研讨人员拔取肌酸代谢作为研讨靶点，旨在说明肌酸能否也对巨噬细胞活化有症结感化。

在课题研讨初期，追求“表型”是研讨的重中之重，一个有意义的表型决议着这个课题的研讨质量。课题组研讨人员在一开端也堕入寻觅肌酸在巨噬细胞中有何功效的窘境傍边。在长工夫测验考试了各类体内和体外的试验后，他们发明在心理形态下，巨噬细胞短少肌酸并不会影响其发育和吞噬功效。此外，在脂多糖LPS安慰的前提下，肌酸缺掉也不会影响巨噬细胞中LPS介导的下流旌旗灯号通路和基因表达。这些试验成果一度让研讨人员以为肌酸在巨噬细胞中能够没有什么功效，但是研讨人员并没有保持对肌酸功效的摸索，直到有一天测验考试了IFN-γ的安慰后，他们惊异地发明肌酸缺掉年夜年夜活化了巨噬细胞中IFN-γ介导的下流基因表达，如Nos2和Cxcl9等。而且体内试验也验证了肌酸在髓系细胞中缺掉招致iNOS和CXCL9的表达明显晋升，从而进步小鼠抵御李斯特菌沾染的才能。

这些发明极年夜地激起了研讨人员的摸索兴味，并使令研讨人员进一步提醒肌酸是若何克制IFN-γ介导的基因表达的。由于肌酸是细胞内一种主要的能量介质，研讨人员猜测肌酸能否会经过能量相干代谢通路来调控相干基因表达，但是年夜量试验标明肌酸缺掉并不会影响巨噬细胞中AMPK和mTOR等代谢相干旌旗灯号通路。就在束手无策之际，研讨人员将眼光从新集合在IFN-γ介导的JAK-STAT1旌旗灯号通路上。经由年夜量分子和生化试验剖析，研讨人员最初发明肌酸是以一种非ATP依附的方法克制IFN-γ受体与JAK2的互相感化来障碍JAK-STAT1旌旗灯号的传递，从而克制下流基因表达。经由以上一番摸索，肌酸在M(IFN-γ)中藏着的面纱被逐步揭开，研讨人员也没有停滞探求的措施，想持续研讨肌酸在M(IL-4)中的功效。应用相似的研讨战略和长工夫的摸索之后，研讨人员发明肌酸经过ATP依附性的染色质重塑来保持一些IL-4症结靶基因的染色质开放水平并增进其表达，加强M(IL-4)的活化，从而使巨噬细胞拥有更强的招募嗜酸性粒细胞和伤口修复的才能。

所以，肌酸与L-精氨酸中iNOS和arginase 1介导的两条代谢通路一样，在巨噬细胞中也发扬侧重要功效，这三条代谢通路紧密地调控着巨噬细胞的极化，构成一个精细的免疫代谢收集。肌酸在巨噬细胞中作为一类抗炎型代谢物，经过分歧的机制来克制M(IFN-γ)并晋升M(IL-4)活化，可以作为一个潜在的靶点用于医治巨噬细胞极化杂乱带来的疾病，如动脉粥样硬化、瘦削、组织纤维化和等，具有主要的心理意义。对肌酸功效的摸索让人们可以加倍片面地舆解L-精氨酸在巨噬细胞中的代谢和功效，也提醒出了转运卵白在免疫细胞中发扬着的主要感化，为巨噬细胞免疫代谢的研讨翻开了一扇新的窗户。

胡小玉课题组历久以来不断努力于研讨巨噬细胞活化的分子机制，之前的研讨次要集中在巨噬细胞内的免疫旌旗灯号转导，如Notch旌旗灯号通路与巨噬细胞活化的关系、巨噬细胞活化的转录调控等。近些年来，胡小玉课题组成长了免疫代谢的新研讨偏向，旨在提醒机体免疫应对进程中的代谢调控机制，之前已在《Cell Host Microbe》等杂志中提醒了肠道上皮细胞经过养分感知的代谢旌旗灯号调控宿主的抗菌才能，本论文的任务也表现了胡小玉课题组在巨噬细胞免疫代谢偏向的研讨曾经走向成熟。(100yiyao.com）