发展激素释放激素受体构造及功效研讨获得停顿

发展激素释放激素受体（Growth hormone-releasing hormone receptor，GHRHR）属于B类G卵白偶联受体，在细胞增殖、发展激素分解与排泄等方面发扬主要感化。联合内源性配体发展激素释放激素（GHRH）后，GHRHR次要经过激活cAMP旌旗灯号通路发生心理效应。

近日，中国迷信院上海药物研讨所王明伟/杨德华团队、徐华强团队结合浙江年夜学根底医学院张岩团队等，初次报道人源GHRHR与GHRH和Gs卵白复合物的高分辩率冷冻电镜构造，提醒GHRHR的配体辨认、旌旗灯号激活及疾病产生的分子机制。

在该研讨中，为加强GHRHR与Gs卵白组装效力，采取NanoBiT系连技巧辨别在GHRHR和Gs卵白上引入LgBiT和HiBiT，以添加卵白之间的互相感化，进步复合物的波动性，最终取得分辩率高达2.6埃米的三维构造。研讨提醒，除第4跨膜螺旋（Transmembrane helix 4，TM4）外，其他跨膜螺旋和一切胞外侧环（Extracellular loop，ECL）与GHRH、GHRHR构成普遍庞杂的互相感化，并被受体点渐变试验所证明。虽然GHRH与胰高血糖素样肽-1（GLP-1）和长效甲状旁腺激素（LA-PTH）都采取螺旋构型拔出受体跨膜域的联合口袋，但GHRH氨基端首个残基的侧链取向尤为特殊，提醒受体－配体选择性联合的精密调控形式。

在此根底上，研讨人员使用旌旗灯号转导通路试验（cAMP 程度和β-arrestin2招募）剖析25个与IGHD相干的致病错义渐变，并对个中4个代表性渐变（D60G、R94Q、S140P和R357C）停止分子动力学模仿，发明它们至多经过三种机制影响GHRHR的功效而致病：毁坏胞外域以减弱其同GHRH的联合才能、毁坏受体跨膜域与配体或Gs卵白的联合、毁坏跨膜旌旗灯号转导。该研讨促进了对B类G卵白偶联受体相干性疾病产生机制的看法。 (100yiyao.com）