发展激素释放激素受体构造及功效研讨获得停顿 |
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发展激素释放激素受体(Growth hormone-releasing hormone receptor,GHRHR)属于B类G卵白偶联受体,在细胞增殖、发展激素分解与排泄等方面发扬主要感化。联合内源性配体发展激素释放激素(GHRH)后,GHRHR次要经过激活cAMP旌旗灯号通路发生心理效应。
近日,中国迷信院上海药物研讨所王明伟/杨德华团队、徐华强团队结合浙江年夜学根底医学院张岩团队等,初次报道人源GHRHR与GHRH和Gs卵白复合物的高分辩率冷冻电镜构造,提醒GHRHR的配体辨认、旌旗灯号激活及疾病产生的分子机制。
在该研讨中,为加强GHRHR与Gs卵白组装效力,采取NanoBiT系连技巧辨别在GHRHR和Gs卵白上引入LgBiT和HiBiT,以添加卵白之间的互相感化,进步复合物的波动性,最终取得分辩率高达2.6埃米的三维构造。研讨提醒,除第4跨膜螺旋(Transmembrane helix 4,TM4)外,其他跨膜螺旋和一切胞外侧环(Extracellular loop,ECL)与GHRH、GHRHR构成普遍庞杂的互相感化,并被受体点渐变试验所证明。虽然GHRH与胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和长效甲状旁腺激素(LA-PTH)都采取螺旋构型拔出受体跨膜域的联合口袋,但GHRH氨基端首个残基的侧链取向尤为特殊,提醒受体-配体选择性联合的精密调控形式。
在此根底上,研讨人员使用旌旗灯号转导通路试验(cAMP 程度和β-arrestin2招募)剖析25个与IGHD相干的致病错义渐变,并对个中4个代表性渐变(D60G、R94Q、S140P和R357C)停止分子动力学模仿,发明它们至多经过三种机制影响GHRHR的功效而致病:毁坏胞外域以减弱其同GHRH的联合才能、毁坏受体跨膜域与配体或Gs卵白的联合、毁坏跨膜旌旗灯号转导。该研讨促进了对B类G卵白偶联受体相干性疾病产生机制的看法。 (100yiyao.com)
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