比利时根特年夜学：MLKL可以通过坏死依赖和非依赖功效影响肿瘤的倒退和转移

2021年5月20日讯/BIOON/---比利时根特年夜学研讨者在Cell Death Differentiation杂志上颁发了题为公众MLKL in cancer： more than a necroptosis regulator公众的综述。MLKL是坏死的刽子手，一个RIPK3依赖的进程。坏死能够作为一种肿瘤克制机制，并作为凋亡抵制的备用细胞灭亡方式。坏死会引发炎症，刺激肿瘤成长。一些癌症通过RIPK3的表观缄默克制坏死。MLKL在癌症中的表白是可变的，但迄今为止没无关于MLKL的表观缄默机制的报道。MLKL在倒退和转移中的调控和确实作用尚不分明。MLKL的亚细胞功效如受体/配体降解和内体转运能够自力于RIPK3运转。

图片起源：Sofie Martens et al. Cell Death Differ. 2021 May 5. doi： 10.1038/s41418-021-00785-0.

坏死是一种被调理的坏死，是由受体互相作用卵白激酶3 (RIPK3)的激酶活性与其他包括rhim1的卵白(如RIPK1、TRIF或ZBP1)的激酶活性独特引发的，在感化和炎症进程中依赖刺激。混合谱系激酶构造域样(MLKL)假激酶被确定为RIPK3的上游靶点和坏死执行的终极效应。哪个rhim构造域的卵白将招募和激活RIPK3，取决于被触发的旌旗灯号受体的类型。典型的坏死路径由TNF受体家族配体(如TNF、TRAIL、TL1A)启动，必要RIPK1激酶活性，然后招募和激活RIPK3， RIPK3通过丝氨酸依赖性磷酸化激活MLKL。各类刺激，如灭亡受体配体(如TNF)、病原体相关分子形式(如LPS)和烦扰素(IFN)通过分歧的路径诱导坏死，这些路径波及分歧的rhimdomain -containing卵白，如RIPK1、TRIF和ZBP1。一切这些都集中在ripk3介导的繁多已知坏死刽子手的激活上，即MLKL。

MLKL依赖ripk3的磷酸化招致了MLKL从细胞质到分歧细胞膜的构象开关和易位，包含质膜，在质膜上招致膜完全性的丢失并终极坏死灭亡。RIPK3和MLKL组成了焦点的坏死机制，而RIPK1通过其支架功效作为一个需要的生活因子，并通过其激酶活性作为坏死(以及某些类型的凋亡)的中介，具备双重功效。RIPK1激酶的活性是否介导凋亡或坏死取决于caspase-8活性的失活，caspase-8是一种坏死的负调控因子。坏死波及从退行性疾病到炎症性疾病的许多疾病，由于它的消融性细胞灭亡惹起炎症。它能够与癌症无关是一个剧烈的研讨和讨论的话题。

肿瘤坏死是一把双刃剑。坏死作为一种后备细胞灭亡机制的发现，引发了得到凋亡耐药性的癌细胞医治靶点坏死的观点。另一方面，坏死作为细胞灭亡的一种炎症/免疫原性形式，可以潜在地匆匆进肿瘤成长和转移或加强抗肿瘤免疫。RIPK3作为MLKL的下游激酶已被普遍研讨，但MLKL切实其实切作用及其在产生转移中的调控尚不分明。今朝对于MLKL在癌症中的作用的文献很少，并且是四分五裂和有争议的。MLKL及其在癌症中的作用已被专门讨论在坏死的配景下，由于已知的细胞灭亡和癌症之间的分割。然而，比来MLKL除坏死外的其他功效也被报道，如受体/配体内化、内体转运、EV和外泌体造成。是以，在这篇综述中，作者重点描写了MLKL的这些细胞灭亡有关的功效上，以深化相识该卵白的多效性。

多重刺激可招致坏死

图片起源：Sofie Martens et al. Cell Death Differ. 2021 May 5. doi： 10.1038/s41418-021-00785-0.

混合系激酶构造域样卵白(MLKL)作为坏死的刽子手呈现，这是一种ripk3依赖的调控坏死模式。回避细胞灭亡是癌症的特征之一。除了凋亡外，一些癌症还通过RIPK3表白的表观缄默来克制坏死相关的机制。相反，由癌细胞惹起的坏死惹起的炎症可以匆匆进的成长。比来，MLKL与坏死有关的功效在受体内化、配体-受体降解、内体运输、细胞外囊泡造成、自噬、核功效、轴突修复、中性粒细胞胞外陷阱(NET)造成和炎症小体调理等方面被说明。对于MLKL在癌症中切实其实切作用以及此中一些功效是否参加了癌症的倒退和转移，今朝知之甚少。在这里，作者讨论了今朝对于MLKL的常识和争议，它的构造，坏死有关的功效，表白，渐变，以及它作为癌前或抗癌因子的潜在作用。MLKL表白形式阐发显示，MLKL在I/II型烦扰素、炎症和组织毁伤前提下上调。总之，MLKL能够通过坏死依赖和非依赖功效影响癌症的倒退和转移。(100医药网 100yiyao.com)

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