研讨提醒肿瘤相关巨噬细胞调控CD8+ T细胞命运新机制

肿瘤免疫医治为癌症患者带来新的医治伎俩和愿望，在多种肿瘤类型中获得了胜利利用。一部门病人可以相应免疫医治并取得抱负的医治后果，但年夜部门病人对免疫医治无奈发生相应。此中一个紧张起因是其肿瘤微情况中T细胞的功效曾经处于不行逆的失调状态。研讨标明，肿瘤相关巨噬细胞是诱导T细胞功效失调的主力军之一。作为免疫细胞的一员，巨噬细胞进入肿瘤微情况中后往往遭到肿瘤的影响，转变为匆匆进肿瘤成长并克制T细胞功效的状态，但其调控机制尚不清晰。作为真核细胞中mRNA上品貌最高的修饰类型，m6A修饰可通过影响mRNA的稳定性及翻译效率等进程对细胞功效进行准确调控。但近期的任务也发现，m6A修饰体系在多品种型肿瘤中处于失调状态。那么，m6A修饰失调是否影响相关巨噬细胞的功效，并参加其对T细胞功效的调控呢？

中国迷信院北京基因组研讨所（国度生物信息中间）研讨员韩年夜力课题组结合清华年夜学免疫研讨所研讨员徐萌团队，在Cancer Cell上，颁发题为The loss of RNA N6-adenosine methyltransferase Mettl14 in tumor-associated macrophages promotes CD8+ T cell dysfunction and tumor growth的研讨论文，提醒了特定肿瘤相关巨噬细胞亚群通过表观转录组层面调控CD8+ T细胞功效的新机制：m6A甲基化酶METTL14在C1q+巨噬细胞中的丢失，招致巨噬细胞中Ebi3转录本上m6A修饰的下降和EBI3表白量的添加，进而诱导浸润的CD8+ T细胞的功效失调。

研讨发现，肿瘤相关巨噬细胞中存在一类C1q+巨噬细胞亚群，通过外表的免疫调理受体和T细胞互相作用。C1q+巨噬细胞亚群中富集和m6A修饰相关的基因（如Mettl14）。进一步探求m6A修饰在巨噬细胞中的作用，研讨职员发现，在巨噬细胞中特同性敲除Mettl14的小鼠抗肿瘤才能低于家养型小鼠，浸润的CD8+ T细胞比例显着降低。单细胞测序数据标明，与家养型对照组相比，巨噬细胞中Mettl14的缺失可招致免疫微情况中浸润的效应性CD8+ T细胞和耗竭性T细胞前体细胞显着削减，而活化异常且功效失调的中心态CD8+ T细胞显着增多。功效验证进一步阐明，巨噬细胞中Mettl14的缺失招致CD8+ T细胞的杀伤性功效降低，而且上调表白共克制性受体。这些成果阐明，Mettl14缺失的巨噬细胞冲破了CD8+ T细胞分解的均衡，即克制效应性CD8+ T细胞的活化而匆匆使CD8+ T细胞功效失调。

通过整合阐发家养型和Mettl14缺失的肿瘤相关巨噬细胞的m6A-seq和RNA-seq数据，发现Ebi3 mRNA上的m6A修饰程度在Mettl14缺失的巨噬细胞中显着下降，Ebi3 mRNA程度和卵白表白程度显着进步。EBI3中和抗体通过抢救Mettl14前提性敲除小鼠中CD8+ T细胞的杀伤性功效，显着进步其抗肿瘤才能。成果标明，Mettl14缺失的巨噬细胞通过进步EBI3的表白量诱导CD8+ T细胞功效失调。为了探求上述论断是否实用于病人肿瘤样本，研讨职员起首使用多色免疫组织化学染色技术，发现结肠癌病人的肿瘤样本中巨噬细胞与CD8+ T细胞的临近地位关系。此外，肿瘤基质中METTL14的表白量与m6A修饰程度及CD8+ T细胞的浸润呈正相关关系。肿瘤基质的m6A修饰程度高的病人与m6A修饰程度低的病人相比，基质中浸润的CD8+ T细胞效应性功效更好。

综上，该研讨报道了相关巨噬细胞中RNA m6A修饰的失调招致EBI3表白量的上调，匆匆使CD8+ T细胞功效失调的新机制。研讨标明，m6A修饰在表观转录层面调控巨噬细胞的免疫调理功效，强调了巨噬细胞功效可塑性可通过表观转录动静变动完成精准调控。研讨职员提出，靶向Mettl14上游克制CD8+ T细胞功效的分子（如EBI3），无望复原CD8+ T细胞功效并进步现有PD-1/PD-L1阻断抗体疗法的相应率。 (100yiyao.com）