PNAS：为何化疗药物地西他滨仅对一部门患者无效？迷信家说明此中的启事!

2021年5月28日 讯 /100医药网BIOON/ --DNA甲基转移酶克制剂(DNMTis，DNA-methyltransferase inhibitors)，诸如阿扎胞苷和地西他滨，通常在临床上被用来医治骨髓增生异常综合征（MDS）和急性骨髓性白血病（AML），地西他滨能激活内源性逆转录病毒（ERVs）的转录，从而就能通过对细胞中双链RNAs（dsRNAs）作用来诱导机体发生免疫反馈，然而，ERV dsRNAs的转录后调理机制今朝研讨职员并不分明。

化疗药物地西他滨通常能被用来医治血液癌症患者，但其反馈率绝对较低，如今，一篇颁发在国内杂志PNAS上题为“Noncanonical immune response to the inhibition of DNA methylation by Staufen1 via stabilization of endogenous retrovirus RNAs”的研讨申报中，来自韩国迷信技术高级研讨院等机构的迷信家们就提醒了此中的起因，这或为前期开辟新型个别化抗癌疗法来医治相关类型的癌症提供了新的线索和思绪。

图片起源：https://www.pnas.org/content/118/13/e2016289118

这篇研讨申报中，研讨职员辨认出了细胞中特别的遗传和分子机制到底是若何使得化疗药物地西他滨仅对一些患者无效的；相关研讨成果或能帮忙临床大夫选择加倍针对分歧患者的医治性伎俩。地西他滨，即达克金，其能通过修饰机体DNA从而开启阻断癌细胞成长和复制的基因表白来发扬作用，然而地西他滨的反馈率较低（仅能使得30%-35%的患者疾病获得改善），这或者就留下了一些谜题，即为何该药物仅对一部门患者无效，为了说明此中的起因或机制，文章中研讨职员查询拜访了参加调理该药物作用后果的分子介导子。

地西他滨能激活内源性逆转录病毒（ERVs）的发生，从而就会诱导机体免疫反馈的发生，ERVs是一种好久之前将本身的休眠拷贝拔出到人类基因组中的病毒；从实质下去讲，地西他滨能从新激活这些病毒元件并发生dsRNAs，从而让免疫体系将其视为异物。研讨者Yoosik Kim指出，然而，参加该进程的机制，尤其是这些ERV dsRNAs的发生和运输是若何在细胞中被调理的，研讨职员并未进行深化研讨。是以，为相识释为何地西他滨在某些患者机体中发扬作用，研讨职员就查询拜访了此中的症结分子机制。

研讨职员使用了基于图像的RNA烦扰（RNAi）筛查技术，这是一种绝对较新的技术，其能匆匆使基因组中的特定基因被敲除或表白下调，在培育的细胞中或活生物体中进行的年夜规模筛查技术能帮忙查询拜访分歧的基因的功效；此外，研讨职员还阐发了下调基因辨认ERV dsRNAs的效应，这些基因或者参加到了对地西他滨的细胞反馈进程中。基于这些初步的筛查成果，研讨职员进行了更具体的下调筛查阐发，通过筛查，他们辨认出了两个特别的基因序列，其或参加到了RNA联合卵白Staufen1的发生进程中，以及一种并不会发生任何卵白的RNA序列TINCR的发生进程中，TINCR在帮忙机体对药物发生反馈进程中饰演着症结的调理性脚色；Staufen1能间接与dsRNAs联合并与TINCR一路协同稳定这些dsRNAs。

化疗药物地西他滨的分子机制示用意。

图片起源：Yongsuk Ku, et al. Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2016289118

要是患者机体中不发生足够的Staufen1和TINCR，随后dsRNA病毒模拟物就会在免疫体系发现它们直线迅速被降解，并且关于癌症医治而言，这象征着携带较低表白程度序列的患者或者对地西他滨的反馈较差，理论上研讨职员发现，Staufen1和TINCR低表白的MDS/AML患者并不会因地西他滨疗法而获益。文章第一作者Yongsuk Ku说道，如今咱们可能挑选出并不会因疗法而获益的患者并指导这些患者承受分歧类型的疗法，而这或者是向开辟针对这些患者的特定疗法迈出的症结一步。

因为研讨职员使用了来自患者骨髓的样本进行研讨，下一步他们将会测验考试设计出新的检测技术来辨认血样中的成绩，由于血液样本更容易从病人那边获取。同时研讨职员也筹划查询拜访是否这种阐发是否能扩大到除上述血液癌症之外的实体瘤患者机体中。

综上，本文研讨提醒了ERVs的转录后调理机制，同时还辨认出了Stau1-TINCR复合体或能作为一种潜在的靶点来预测DNMTis和其它依赖dsRNAs的药物疗效的潜在目的。（100医药网100yiyao.com）

原始出处：

Yongsuk Ku, Joo-Hwan Park, Ryeongeun Cho,et al. , Proceedings of the National Academy of Sciences (2021). DOI: 10.1073/pnas.2016289118