2021年5月Science期刊不得不看的亮点研讨

7.

doi:10.1126/science.abe9681; doi:10.1126/science.abi7270

念头驱动（motivational drive）是一种外部状态，即便在与内部刺激的类似互动中也会有所分歧。作为寻求别致事物和查询拜访四周情况的念头驱动，猎奇心关于生活来说，与饥饿一样是必不行少的和内涵的。猎奇心、饥饿和食欲攻打驱动着三种分歧的目的导向行动---寻求别致、吃食品和打猎---但这些行动在植物中是由相似的行为构成的。这种行动的类似性使得研讨别致寻求并将它与有关节植物（nonarticulating animal）的进食和打猎区离开来成为一项挑战。这种根本的生活能源、猎奇心和别致寻求行动背地的年夜脑机制仍不分明。

虽然有蓬勃的技术来研讨小鼠的年夜脑回路，但在念头行动畛域仍有许多有争议的分歧成果。这使得诸如不决区（zona incerta, ZI）之类的念头性脑区的功效仍旧不确定。没有通明的、非强化的、易于复制的范式是形成这种不确定性的次要起因之一。为此，在一项新的研讨中，来自荷兰神经迷信研讨所的研讨职员选择了一个复杂的解决方案来展开研讨：让小鼠自在选择它想要的器械--双向自在获取选择（free-access double-choice, FADC）。通过使用光遗传学、化学学、钙纤维光度计、多通道记载电心理学和多色mRNA原位杂交对小鼠进行一系列物体FADC和社会互动测试的试验，这些作者发现了一种针对猎奇心和别致寻求行动的细胞类型特同性的皮层-皮层下脑回路（cell type–specific cortico-subcortical brain circuit）的猎奇心和寻求别致的行动。相关研讨成果颁发在2021年5月14日的Science期刊上，论文题目为“A cell type–specific cortico-subcortical brain circuit for investigatory and novelty-seeking behavior”。

驱动和节制猎奇心的年夜脑机制，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abe9681。

这些作者阐发了物体FADC和社会互动测试中举措序列的转换。频率和隐性马尔可夫模子阐发标明，相比于与熟识的物体互动或与同种植物互动的前期相比，小鼠在与新的物体互动中以及与新的同种植物互动的晚期，选择分歧的举措序列，他们将其别离归为浅度查询拜访（shallow investigation）和深度查询拜访（deep investigation）。这一发现帮忙他们界说了一个掂量查询拜访深度的尺度，标明小鼠对深度查询拜访的偏心水平，并反映了小鼠查询拜访的念头程度，而不思索查询拜访的总光阴。

他们通过这些试验提醒了基于别致寻求的念头程度的分歧行为序列。此外，这些作者发现了一个新的年夜脑回路，该回路波及猎奇心和别致寻求行动，并通过ZIm的TAC1+克制性神经元将PL的兴奋性神经元连贯到侧中脑导水管四周灰质（lateral periaqueductal gray, lPAG）。

8.

doi:10.1126/science.abf5759

纹状体（striatum）调理着人类社会行动的分歧特征，也是在许多神经体系疾病中遭到影响的区域。在一项新的研讨中，来自意年夜利、英国和美国的研讨职员构建出人类晚期胎儿发育进程中该区域的综合单细胞图谱，同时思索了卵白编码转录物和长基因间（long intergenic noncoding RNA, lincRNA）。相关研讨成果颁发在2021年5月7日的Science期刊上，论文题目为“The coding and long noncoding single-cell atlas of the developing human fetal striatum”。

对人类纹状体发育的分子机制的懂得遭到了限定，这是由于相关的胎儿组织很少，并且在年夜多半基因鉴定研讨中只使用了无限的一组卵白编码基因。这些作者构建出外侧节隆起（lateral ganglionic eminence, LGE）---纹状体的前体构造---的细胞特同性分子图谱。他们的第一个目的是应用批量RNA测序（bulk RNA sequencing）确定这个区域的新鉴定的lincRNA目次。这个目次应该有助于廓清人类发育的详细特征，由于lincRNA表示出减速退化，具备高度的细胞特同性，而且是年夜脑发育所必要的。他们的第二个目的是相识中棘神经元（medium spiny neuron, MSN）---纹状体的次要细胞类型---是若何分解和多样化的，以及哪些基因是命运决议的次要调理因子。MSN分解为D1和D2类型，因其表白人类多巴胺受体的两个变体之一（D1和D2）而得名。他们使用单细胞RNA测序来揣摸MSN的发育状况，并确定和验证它们的命运标记物。

纹状体发育的分子蓝图，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abf5759。

批量RNA测序使得这些作者可能对人类发育中的端脑分歧区域的1116个新的lincRNA进行正文，他们发现这些lincRNA在物种间的激进性低于曩昔在成年年夜脑中发现的那些lincRNA。批量RNA测序使得他们可能确定纹状体绝对于四周区域的共同特征，而且他们鉴定出亨廷顿卵白（huntingtin, HTT）是这个年夜脑区域的一个特定的下游调理因子。随后，这些作者依据编码RNA和新发现的lincRNA，对LGE的96789个单细胞进行阐发。这使他们可能发现15种分歧细胞状态的转录谱，此中包含在整个退化进程中得到的lincRNA。他们发现，一种独特的祖细胞发生了D1-MSN和D2-MSN，并且这种祖细胞与中心神经元的祖细胞分歧。他们还发现了D1-MSN和D2-MSN的有丝决裂后的前体细胞状态，它们属于一系列症结的命运决议因素。末了，他们确定一组界说了D1-MSN和D2-MSN的基因调控网络，并发当初电脑模拟中敲除节制这些基因调控网络的转录因子可招致两种MSN谱系的阻滞，阻断特定的MSN类型，或分歧MSN命运之间转换。

9.

doi:10.1126/science.abi5273

后来是对惯例试验室数据的初步阐发，起初倒退成为有史以来对SARS-CoV-2患者的病毒载量程度的最年夜规模研讨。在一项新的研讨中，来自德国柏林夏洛特医科年夜学的研讨职员阐发了超过25000名COVID-19患者的PCR样本。他们确定了每个样本的病毒载量，并应用他们的成果来估量沾染性程度。这就为分歧年龄组和分歧疾病重大水平下的疾病沾染性提供了一个清晰的观点。它还提供了对SARS-CoV-2病毒变体B.1.1.7的新见解。相关研讨成果于2021年5月25日在线颁发在Science期刊上，论文题目为“Estimating infectiousness throughout SARS-CoV-2 infection course”。

为了更好地相识和估量特定群体的沾染性，这些作者阐发了25000多例COVID-19病例的PCR样本，以确定这些样本的病毒载量。每个样本的病毒载量---样本中包括的SARS-CoV-2基因组的总拷贝数---提供了对患者咽喉中存在的病毒数目的粗略估量，是以是估量团体沾染性的一个有用指标。为了进一步改良他们的估量，他们还利用了对于在细胞培育物中胜利拆散SARS-CoV-2（拆散标明存在沾染性病毒）通常必要的最低病毒载量阈值的研讨成果。在所研讨的病例中，有4300多例病例提供了间断样本。应用这些样原本追踪咽喉部的病毒载量数据，他们可能对感化进程中病毒载量的典型变动进行建模。他们随后在他们的数据中寻觅显明的差别，特殊是与分歧年龄组、疾病重大水平和病毒变体无关的差别。

年龄在20至65岁之间的SARS-CoV-2阳性个别的病毒载量程度没有显明的差别：均匀咽拭子样本含有年夜约250万SARS-CoV-2基因组拷贝。在十分年幼的儿童（0至5岁）中发现病毒载量最低。病毒载量程度从年夜约80万病毒基因组拷贝开端，跟着年龄的增长而添加，并在较年夜的儿童和青少年中接近成人程度。

10.

doi:10.1126/science.abh1139

招致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2正在环球残虐。这种病毒的变体携带的渐变可能让它回避人造发生的或通过疫苗接种发生的一些免疫反馈。在一项新的研讨中，来自美国、德国和荷兰的研讨职员提醒了这些逃逸渐变若何发扬作用的症结细节。他们应用构造生物学技术高分辩率地刻画了紧张的中和抗体种别若何与SARS-CoV-2的原始风行毒株联合，以及这一联合进程若何被在巴西、英国、南非和印度初次发现的新变体中的渐变所毁坏。相关研讨成果于2021年5月20日在线颁发在Science期刊上，论文题目为“Structural and functional ramifications of antigenic drift in recent SARS-CoV-2 variants”。

新呈现的SARS-CoV-2变体逃走了两种次要的中和抗体，图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abh1139。

这项研讨还强调，这些渐变中的几种集中在SARS-CoV-2刺突卵白的一个称为受体联合位点（RBS）的位点上。这项研讨的一个寄义是，在设计下一代疫苗和抗体疗法时，迷信家们应该思索加倍存眷这种病毒上的其他软弱位点，这些软弱位点位往往不受所存眷的渐变的影响。

令人存眷的SARS-CoV-2变体包含英国的B.1.1.7变体、南非的B.1.351变体、巴西的P.1变体和印度的B.1.617变体。这些变体中的一些仿佛比原始的SARS-CoV-2毒株更具感化性。比来的研讨已发现，通过自然感化原始毒株或通过疫苗接种发生的抗体反馈在中和这些变体毒株方面后果较差。

在这项研讨中，这些作者次要存眷SARS-CoV-2刺突卵白上的三种渐变：K417N、E484K和N501Y。这些渐变中的单个或它们的组合在年夜多半次要的SARS-CoV-2变体中都有发现。这三种渐变都是在SARS-CoV-2的RBS上发现的，而RBS是这种病毒附着在宿主细胞上的处所。他们测试了次要种别的代表性抗体，这些抗体靶向RBS外部和四周的区域。他们发现，当这些渐变存在时，这些抗体中有许多失去了无效联合和中和这种病毒的才能。应用构造成像技术，他们随后在原子程度分辩率下绘制出这种病毒的相关部门，以研讨这些渐变若何影响抗体原本会联合和中和这种病毒的位点。这项研讨为COVID-19疫苗或原始年夜风行病毒株的自然感化激起的抗体往往无奈无效抵制这些令人担心的变体提供告终构上的解释。（100医药网 100yiyao.com）

医药网新闻