Nature子刊：现货型CAR iPS

过继性细胞医治在临床上具备广大的利用前景，尤其对某些癌症具备低劣的后果。然而，今朝的临床医治次要是使用患者本身细胞，这种特性化的患者起源自体T细胞临盆办法因为休息强度年夜、耗时长、本钱高，仅限于小规模的临床利用。

京都年夜学传授Shin Kaneko团队正在开辟iPSC技术，它具备使细胞免疫疗法供一切患者使用的后劲。他的研讨小组在Nature Biomedical Engineering上颁发文章，报道了若何对C进行基因编纂以发生一种通用型细胞免疫疗法。

Kaneko存眷的细胞是T细胞，它具备最强的抗癌应对。为相识决应用患者本身T细胞存在的成绩，供者起源的T细胞提供了一种选择，但它们也带来了危险。“用于癌症免疫医治的抱负T细胞产物不仅必要对癌症无效，还必要避开宿主免疫体系和防止招致移动物抗宿主病。”他解释道。 移动物抗宿主病和移动物抗宿主反馈是和细胞医治要求患者-供体婚配的起因。要是不婚配，那么供者的免疫细胞或患者的免疫体系能够会引发一种比疾病自身更风险的激烈反馈。分歧的细胞类型会使婚配简单化，这也是为什么通常在过继性细胞免疫医治中选用患者本人的细胞，即便它们曾经被疾病侵害。

“为了使移动物存活，3类免疫细胞必要被克制。此中，CD8 T细胞惹起最强烈和最风险的反馈，此外，CD4 T细胞和NK细胞也必需加以思索。” Kaneko说。

免疫细胞通过受体对外来细胞表白的卵白质作出反馈。这些卵白质中最紧张的是人类白细胞抗原（HLA）。一些研讨小组曾经摸索应用基因编纂打消移植T细胞中的HLA和其他免疫激活卵白。然而，正如这项研讨的第一作者Bo Wang博士所说的，这种办法能够会侵害T细胞。“安康的T细胞在打仗癌细胞时会扩增。然而，多轮基因编纂减弱了这种扩增才能。它还会招致T细胞耗竭。” T细胞耗竭是癌症中的一个罕见成绩，iPSC可认为这个成绩提供解决方案。C具备有限的扩增潜能，可以分解成任何类型的细胞，包含用于过继细胞免疫医治的T细胞。紧张的是，它们的扩增和分解潜能都不受多轮基因编纂的影响。

是以，研讨职员摸索了哪些基因必要编纂。他们别离为CD8 T细胞选择了B2M，为CD4 T细胞选择了CITTA，为NK细胞选择了一种特别类型的HLA（HLA-E）。这些基因之前被以为可以调理各自免疫细胞的活化。此外，他们还敲除了PVR基因（编码NK细胞活化受体DNAM-1的配体PVR），这进一步克制了NK细胞的激活（下图）。

接着，将颠末编纂的iPSC分解为T细胞（iPS-T细胞），研讨职员发现其具备优越的抗癌作用，而不会刺激免疫细胞。 CAR是一种人工合成的受体，能年夜年夜加强T细胞发现和杀死癌细胞的才能。今朝临床上的CAR疗法使用的是患者本身的T细胞，这些T细胞也有上述的缺陷。Kaneko团队曾经将CAR技术整合到他们的iPS-T细胞中，并证明基因编纂不会影响CAR的无效性。 是以，研讨小组将CAR增加到-T细胞中，并将这些细胞打针到模子小鼠体内。那些承受过回避免疫体系基因编纂的CAR -T细胞显示出比未承受编纂的细胞更强的抗癌后果和更长的存活光阴。

“咱们的试验发现，人源化小鼠体内的CD4和CD8 T细胞遭到家养型CAR iPS-T细胞的刺激。要是咱们先编纂基因，环境就不是如许了。”Wang说。 颠末编纂的iPS细胞显示出作为T细胞的广泛起源的微小前景，可用于任何癌症患者。“咱们的目的是开辟一种通用的免疫医治产物。将C与CAR技术相联合，将使咱们可能在将来制备呈现货型免疫疗法。”Kaneko瞻望道。(100yiyao.com）

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